Et skridt nærmere at kunne forudsige, hvem kemoterapi virker på

Sygdom og behandling 22. okt 2020 3 min Ph.D. , Professor Lars Dyrskjøt Andersen Skrevet af Morten Busch

En stor udfordring i kræftbehandling er, at mennesker reagerer vidt forskelligt på kemoterapi. Når det gælder blærekræft, er det kun ca. halvdelen af patienterne, der har gavn af kemoterapi, mens kræften hos de øvrige kan brede sig uforstyrret. Nu har forskere fundet en metode til bedre at kunne identificere patienter, som har gavn af kemoterapi. Ultimativt vil det kunne optimere behandlingsforløbet, så man undgår overbehandling og unødvendige bivirkninger. Metoden bliver i øjeblikket testet i et større klinisk studie inden evt. klinisk anvendelse.

Det er lidt som et lotteri, når en patient med blærekræft i dag får sat nålen med kemoterapi ind i armen. Med den rigtige kombination af gener og proteiner i kroppen vil stoffet cisplatin gå i gang med at tage livet af kræftcellerne. Med den forkerte kombination kan de kemiske effekter af stoffet gøre mere skade end gavn i en allerede svækket krop.

”Vi har undersøgt ændringer af cellens centrale molekyler: gener, RNA-molekyler, samt proteiner hos 300 patienter med blærekræft. Det giver et tydeligt billede af, at kemoterapien reagerer mest effektivt på de celler, hvor der er store ændringer i genomet, og hvor cellens reparationsmekanismer ikke virker ordentligt. Desuden fandt vi, at immunsystemet spiller en stor rolle. Vi ser en mindre effekt af kemoterapien i de tumorer, som ikke er i stand til at tiltrække immunceller. Vi vil i vores kommende studier screene patienterne for disse molekylære ændringer og teste, om vores forudsigelser virker, så vi ultimativt kan give alle den optimale behandling,” fortæller professor Lars Dyrskjøt Andersen fra Institut for Klinisk Medicin på Aarhus Universitet.

Virker bedst, når der er ubalance

De nye resultater bygger på molekylære analyser af tumorvæv og blodprøver, som er indsamlet fra patienter med blærekræft over en 20-årig periode. Med det materiale udførte forskerne den til dato mest omfattende analyse – en såkaldt multi-omics-analyse – inden for denne kræftform med fokus på effekt at kemoterapi.

”Det betyder, at vi har undersøgt forskellige molekylære lag og sammenholdt disse for bedst muligt at karakterisere tumorer. Vi har undersøgt DNA – også kaldet genomet – RNA-molekyler, der er kopier af gener og skabeloner for proteiner, samt specifikke proteiner associeret til immunsystemet. Endelig laver vi en epigenomisk analyse, hvor man ser nærmere på ændringer på overfladen af DNA,” forklarer Lars Dyrskjøt Andersen.

Ved at sammenligne resultater fra de forskellige molekylære lag fra tumorer fra de 300 patienter var det muligt at se, hvilke tumor-karakteristika (biomarkører) der var associeret med respons på behandling med stoffet cisplatin, som man typisk bruger til at behandle patienter med blærekræft – og der tegnede sig et klart billede.

”Vi kunne se, at kemoterapien kraftigt påvirkede de celler, hvor der var en stor ubalance i genomet. Dette fremstod bl.a. i form af et stort antal såkaldte indels, det vil sige stykker af DNA, der enten er tabt eller sat ind og af mange mutationer i gener som BRCA2, som normalt sørger for, at beskadiget DNA bliver repareret. Disse genomiske ændringer kan samtidig have givet ophav til en mere aggressiv udvikling af kræften,” fortæller Lars Dyrskjøt Andersen.

Det kemoterapeutiske stof cisplatin virker ved kemisk at forhindre celler i at dele sig og ved at reparere deres DNA, hvilket fører til cellens død. Cisplatin skal dog først ind i cellerne, og hastigt voksende og delende celler optager derfor normalt mere af stoffet, men nogle blærekræftceller er i stand til at undgå effekten af cisplatin.

Kommer hurtigere igennem behandling

Forskerne fandt også, at tumorer med en høj infiltration af immunceller responderede bedre på behandlingen. Særligt fandt de, at celledødsproteinet PD-1, der er et protein på overfladen af immunceller og er med til at regulere immunsystemet, var forbundet med bedre kemoterapi-respons.

”Vores studie peger på en række komplekse molekylære forandringer, som i vores undersøgelse effektivt kan adskille patienter med god og dårlig respons på kemoterapi. Hvis vores fund valideres, vil det kunne åbne op for, at patienter med dårlig chance for respons på kemoterapi kan komme hurtigere videre i behandlingsforløbet og undgå de omfattende bivirkninger og følger kemoterapi kan føre med sig,” siger Lars Dyrskjøt Andersen.

I det typiske behandlingsforløb af blærekræft modtager patienter kemoterapi, inden de får bortopereret blæren, og evt. senere i sygdomsforløbet, hvis man får påvist metastatisk sygdom. Forskerne håber derfor, at den nye viden kan spare dyrebar tid, smerte og svækkelse ved at finde de patienter, hvor kemoterapien ikke virker. De patienter kan i stedet gå direkte til operation eller modtage anden behandling i form af immunterapi.

”Vi er så langt nu, at vi nu tester det i et større nationalt prospektivt valideringsstudie inden evtentuelt klinisk anvendelse. I det nye studie bliver immunterapi også givet på et tidligere tidspunkt end normalt, baseret på biomarkører i blodet,” siger Lars Dyrskjøt Andersen.

Molecular correlates of cisplatin-based chemotherapy response in muscle invasive bladder cancer by integrated multi-omics analysis” er udgivet i Nature Communications. Hovedforfatterne på studiet er ph.d.-studerende Ann Taber, postdoc Emil Christensen og lektor Philippe Lamy. Lars Dyrskjøt Andersen modtog i 2017 støtte fra Novo Nordisk Fonden til projektet ”Implementation of predictive biomarker models for stratifying bladder cancer patients to optimize therapy (INSTRUCT)”.

Department of Clinical Medicine is Denmark’s largest health science institute conducting research in almost all medical specialities and hosting a num...

Dansk
© All rights reserved, Sciencenews 2020