Patienter med diabetes og forhøjet blodtryk udvikler værre coronasymptomer end gennemsnittet. Danskere forskere vil undersøge, om forklaringen skal findes i lægemidlerne mod lidelserne. Indtil videre peger studier på både mulige fordele og ulemper ved den blodtrykssænkende medicin, som mange af patienterne bruger.
Det blev stadfæstet med en bunke bekymrende tal fra Kina og Italien. Diabetes og forhøjet blodtryk så ud til at korrelere kraftigt med et forværret forløb med COVID-19 og en øget dødelighed. Samme observation havde Filip K. Knop, leder af Center for Klinisk Metabolisk Forskning, gjort sig på Herlev og Gentofte Hospital, hvor han er overlæge.
”Da den første bølge af COVID-19 rullede ind over Danmark, kunne vi se, både på vores eget hospital og på andre i Region Hovedstaden, at mange af de indlagte patienter døjede med diabetes og hypertension. De oplevede de sværeste symptomer, og mange af dem døde. Sideløbende blev der fremsat forskellige hypoteser om, hvad de såkaldte RAS-hæmmere, altså medicinen, som mange af disse patienter tager mod forhøjet blodtryk, kunne betyde for forløbet,” siger han.
For at blive klogere på netop det vil Filip K. Knop og en række kollegaer i den kommende tid følge over 200 indlagte patienter med COVID-19, der ved inklusion i studiet alle indtager blodtrykssænkende medicin på daglig basis.
Lægemiddel kan facilitere virussens entré i kroppen
Størstedelen af patienter med type 2-diabetes lider også af for højt blodtryk. En del tager derfor RAS-hæmmere, inklusive ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister.
For har man diabetes eller forhøjet blodtryk, er ens renin-angiotensin-system (RAS) på overarbejde. Det er et system, som via nyrerne regulerer blodtrykket og væskebalancen i kroppen. Det gør det blandt andet ved at omdanne hormonet angiotensin I til angiotensin II, som binder sig til receptorer i blodkarrenes vægge. De snævrer sig følgeligt ind, og blodtrykket forhøjes.
RAS-hæmmere blokerer derimod for systemet, får karrene til at slappe af og får dermed blodtrykket til at falde.
”Men der opstod denne her bekymring for, at RAS-hæmmerne, der øger mængden af et cellemembranprotein, der hedder ACE2, kunne forværre COVID-19, fordi det har vist sig, at SARS-CoV-2 bruger ACE2 som indgang til cellerne. Og dermed kunne RAS-hæmmerne potentielt både forøge smitteevne af SARS-CoV-2 og forværre sygdomsforløbet, fordi virussen nemmere kunne komme ind i cellerne og formere sig,” siger Filip K. Knop.
Et medikament med fordele og ulemper
Studier i andre influenzavirusser og i et andet udbrud af coronavirus, nemlig SARS-epidemien i starten af 00’erne, har derimod vist, at proteinet ACE2 også kan spille en mere bevendt rolle. Den kan lave angiotensinogen om til mindre former af hormonet, der får blodkarrene til at slappe af, og har samtidig har en beskyttende effekt på inflammeret væv. Derfor kan RAS-hæmmerne og en øget forekomst af ACE2 måske i virkeligheden være fordelagtigt. De kan nemlig reducere den skade, som virale infektioner gør på lungerne, og dermed lette sygdomsforløbet, siger Filip K. Knop.
”Og det gjorde, at vi stod med et klinisk dilemma, når det kom til de patienter, som fik RAS-hæmmere: Skal man stoppe behandlingen, fordi de letter coronavirussens indgang til cellerne og dermed replikationen af virus, eller skal man fortsætte behandlingen med dem, fordi de måske beskytter mod den lungeskade, som virussen kan afstedkomme?” siger Filip K. Knop.
Det er netop det spørgsmål, som Filip K. Knop og kollegaer adresserer med studiet.
”Vi tænkte, at det kunne være interessant at lave et egentlig ret pragmatisk og simpelt studie, men som efter alle kunstens regler er randomiseret og kan klarlægge de her detaljer,” siger han.
Forsøg skal afdække nuancerne
Det randomiserede kliniske forsøg skal rekruttere cirka 215 mennesker, som tager RAS-hæmmere og er indlagt med COVID-19, og fordeler dem tilfældigt i to grupper. Den ene gruppe fortsætter med RAS-hæmmende behandling, mens resten stopper med at tage den. Alle bliver de fulgt i 30 dage blandt andet med mundtlige statussamtaler, journaldata samt blod- og urinprøver. COVID-19-forløbet bliver primært bedømt på, hvor mange dage den enkelte forsøgsdeltager er indlagt, og om hospitalsopholdet ender med et dødsfald. Sekundært bliver det blandt andet registreret, hvordan lungesvigtet udvikler sig, om patienten ender på en intensivafdeling og om vedkommende får behov for respiratorbehandling.
Filip K. Krog og hans kollegaer er imidlertid ikke de første til at undersøge RAS-hæmmeres indvirkning på COVID-19. Studier er blevet lavet både i Kina, USA og herhjemme, men de fleste har været observationelle. Resultaterne har indtil videre indikeret, at den blodtrykssænkende medicin ikke er udpræget uhensigtsmæssig.
”Man kan ikke på nuværende tidspunkt sige noget skråsikkert om det. De observationelle data, man har fra registerstudierne og hospitalsjournalerne, kan man godt bruge til at sige; det tyder ikke på, at de her patienter under RAS-hæmmende behandling dør som fluer, når de bliver indlagt på hospitalet,” siger Filip K. Knop.
”Men et klinisk randomiseret forsøg, som vores, kan afdække nogle signaler, som andre typer studier ikke kan. Selvom det måske viser sig, at RAS-hæmmere ikke betyder noget for COVID-forløbet, kan der alligevel være mindre, men klinisk relevante forskelle på, hvordan patienter oplever sygdommen med eller uden dem,” fortsætter han.
Godt for samfundet, upraktisk for forskerne
Dengang de danske forskere for flere måneder siden gik i gang med forsøget, var der ikke meget evidens på området. I dag stiger antallet af undersøgelser verden over. Men selvom det danske forsøg med RAS-hæmmere skulle ende med at lægge hypotesen om midlernes skyggesider i graven, kan udfaldet bruges i praksis blandt lægerne på akutafsnittene, lyder det fra Filip K. Knop.
”Overdødeligheden blandt patienter med diabetes og/eller forhøjet blodtryk kan have flere forklaringer, eksempelvis overvægt og en forhøjet risiko for hjerte-kar-sygdomme. Men medicinen kan måske også øge risikoen for komplikationer til svær og akut sygdom under indlæggelse. Derfor er det vigtigt at vide, hvad man skal gøre med patienternes medicin, når de bliver indlagt. I en så sårbar situation er det de små ting, der kan være med til at skubbe dem ud over kanten eller holde dem i live,” siger Filip K. Knop.
De allerførste patienter er indrulleret i det kliniske forsøg, og rekrutteringen fortsætter, så længe coronavirussen spreder sig blandt os. Hvilket den formentlig vil gøre i årevis.
”Det er jo lidt paradoksalt. For det er dejligt for Danmark og samfundet, at der er så få indlagte patienter med COVID-19, men for vores studie er det ikke så godt. Men vi ved jo også, at det ikke bare er en virus, der forsvinder lige med det samme. Så vi har fået lov til at strække studiet og bevillingen i to år. Og så må vi håbe på – for studiet – at patienterne kommer. Mere drypvist, men at de kommer,” konkluderer Filip K. Knop.
I marts modtog Filip K. Knop støtte fra Novo Nordisk Fonden til forskning i COVID-19-patienter med forhøjet blodtryk og/eller diabetes. Protokollen til studiet ”Effekten af seponering af hæmmere af renin-angiotensin-systemet hos patienter med COVID-19” (The effect of discontinuing inhibitors of the renin-angiotensin system in patients with COVID-19) er under udgivelse hos tidsskriftet Trials.
