Astmaforebyggelse begynder før fødslen

Sygdom og behandling 21. mar 2019 9 min Head of COPSAC, Professor, DMSc, MD Hans Bisgaard Skrevet af Morten Busch

Astma er den mest almindelige kroniske sygdom i barndommen og den mest almindelige årsag til, at børn bliver indlagt på hospitalet. Modtager af Novo Nordisk Prisen 2019 Hans Bisgaard fandt ud af, at man ved at give fiskeolie til kvinder under graviditeten mindsker risikoen for, at deres børn får astma, med 30% og signifikant mere, hvis de har en bestemt genetisk profil. Hans seneste resultater viser, at fiskeolie også påvirker udviklingen af barnets nervesystem og intelligens.

Interesseret i Sygdom og behandling? Vi kan holde dig opdateret helt gratis

Børn skal kunne deltage i motion og fysisk aktivitet for at udvikle deres fysiske evner, men børn med astma har problemer med at trække vejret, når de løber. De fleste børn med astma stopper derfor med at træne. I dag har 235 millioner mennesker astma. Det er den mest almindelige sygdom blandt børn, og de fysiske konsekvenser af at have astma er langtfra de eneste.

"Hvis du ikke kan deltage, er du ikke en del af holdet, og så føler du dig anderledes end de andre, så forebyggelse af sygdommen er afgørende. Vi fandt, at vi kan undgå 30 % af alle astmatilfælde blandt børn ved at give gravide kvinder fiskeolie. Hvis vi samtidig kan screene gravide kvinders blod for det såkaldte FADS-gen, kan vi sige specifikt: ’Du har de rigtige gener, du behøver ikke tage fiskeolie’, eller: ’Du har ikke de rigtige gener, så du bør virkelig tage fiskeolie’. Vi kalder det præcisionsforebyggelse," forklarer Hans Bisgaard, professor, COPSAC, Københavns Universitetshospital, Herlev-Gentofte.

Uetisk ikke at medtage børn i forskning

Hans Bisgaard oplevede som barn - ligesom mange andre børn - de fysiske og psykologiske følger af astma. Dette er en af hovedårsagerne til, at han har dedikeret de seneste 35 år af sit liv til at undersøge årsagerne til astma og forbedre behandlingen af børn med astma. Hans livslange drøm er at lære at forebygge eller helbrede astma for at hjælp børn med at undgå det psykologiske stigma, han selv oplevede som barn.

Min læge gav mig en seddel med i skole, hvor der stod, at jeg ikke skulle spille fodbold, men jeg fik at vide, at jeg stadig skulle sidde på sidelinjen for at se de andre spille. Det er klart, at det påvirker en, og jeg tror, det påvirker mig den dag i dag.

Efter skolens afslutning blev Hans Bisgaard læge. Han ønskede at specialisere sig i ortopædkirurgi, fordi han var dygtig med sine hænder, men der manglede job på området. I stedet begyndte han som læge på et børnehospital, hvor han fandt kimen til sin livslange interesse.

"Jeg begyndte min forskning i pædiatri af flere grunde - den ene var, at der var meget lidt videnskab, meget få beviser til at underbygge det man gjorde, og det irriterede mig. Vi gjorde, hvad man plejede at gøre, og på det tidspunkt var det, fordi folk mente, at man ikke kunne bedrive forskning med børn. Det blev betragtet som uetisk, men mit synspunkt var, at det er mere uetisk, hvis man ikke involverer dem. For hvis du ikke involverer dem i forskning, så er det, du laver i den daglige praksis, uden bevis."

Hans Bisgaard vidste af egen erfaring, at små børn med astma var underbehandlede. Holdningen på det tidspunkt var, at da de fleste børn voksede fra sygdommen, så det var bedre ikke at behandle dem.

"Jeg tænkte: ’Ja, godt nok vokser de fra det, men en læge bør være forpligtet til at forsøge at helbrede dem og forbedre deres liv i mellemtiden’. Ellers kunne du bruge samme argument på skadestuen: ’Du har brækket benet, men det heler jo af sig selv, hvis du bare venter længe nok’."

Fra brandmand til brandinspektør

Hans Bisgaard begyndte sin videnskabelige karriere i slutningen af 1980'erne med et tydeligt fokus på inflammation i forbindelse astma, herunder banebrydende undersøgelser af de såkaldte cysteinylleukotrieners rolle i astma. Det førte til en udvikling af stoffet montelukast, der kunne dæmpe virkningen af cysteinylleukotriener. Stoffet er den dag i dag centralt i astmabehandling, især for små børn. Kort efter blev hans opmærksomhed henledt på den mulige anvendelse af steroider til behandling.

"Da vi begyndte at introducere inhalerede steroider, førte det til et ramaskrig: ’Hvordan kan du give steroider til et lille barn, der vokser?’. Men vi lavede mange undersøgelser, og det var yderst effektivt og sikkert, så på grund af det ændrede paradigmet sig fra den gamle ineffektive behandling til at bruge steroider, som stadig er en væsentlig del af behandlingen nu til dags."

Bisgaards gruppe ønskede dog at nå endnu videre, så selv om han begyndte sin forskningskarriere med at udvikle behandlinger, forsøgte han nu at prøve at forstå astma.

"Jeg vil sige, at behandlingen i dag er fremragende, så vi lærte hurtigt at ’slukke ildebranden’, men jeg mente, det ville være bedre, hvis vi kunne lære at forhindre ildebranden, så vi ændrede strategien fra at være en brandmand – at udvikle behandlinger – til at være en brandinspektør, hvor vi forhindrer ildebranden, og det er det, vi har gjort i de seneste 20 år: forsøgt at forhindre lidelsen i at udvikle sig."

Op imod et dogme

I midten af 1990'erne udviklede Hans Bisgaard og hans gruppe en metode til måling af lungefunktion blandt børn over to år. Disse metoder viste sig at være særdeles vigtige for den kliniske vurdering af lungefunktionen hos små børn og til at dokumentere effekten af behandlingen. Da de så nærmere på lungefunktionen hos meget små børn, fik de sig en stor overraskelse.

"Vi indsamlede sekret fra børnene og sendte det til analyse. Og vi fandt patogene bakterier - der typisk er forbundet med lungebetændelse - hos 20 % af børnene, hvilket var meget overraskende for mig, for dengang mente man, at lunger er sterile. Det havde været dogmet i lærebøgerne, men vi viste, at 20 % faktisk bærer rundt på bakterier uden at have symptomer på det."

Fordi børnene ikke havde nogen symptomer, da prøven blev taget, valgte forskerne ikke at behandle dem yderligere. Men 5 år senere besluttede de at undersøge børnene igen.

"De, der havde bakterier i luftvejene, havde en fire gange så høj forekomst af astma, så tilsyneladende var der en forbindelse mellem bakterier og astma. Men er det hønen eller ægget? Har du bakterierne i lungerne, fordi du har astma, eller får du astma på grund af bakterierne? Det er stadig et åbent spørgsmål."

Resultaterne blev offentliggjort i den prestigefyldte New England Journal of Medicine. På samme måde anvendte Bisgaards gruppe i 2011 DNA-sekventering til at demonstrere en sammenhæng mellem spædbørns mikrobiom og allergi i skolealderen. De viste også, at 1-årige børn med en underudviklet bakterieflora i tarmen har en øget risiko for at udvikle astma.

Et af de virkelig bemærkelsesværdige fund fra vores undersøgelser var, at en reduceret bakteriel mangfoldighed i spædbørns tarmflora er forbundet med en øget risiko for allergi. Vi viste også, at det ustimulerede immunrespons i tarmen var højere hos de nyfødte, der havde patogene bakterier i tarmen.

Astma-guldminen

Et afgørende element for mange af de ekstraordinære videnskabelige bidrag fra Hans Bisgaards gruppe er baseret på et initiativ fra 1998, hvor Bisgaard etablerede Copenhagen Prospective Studies on Asthma in Childhood (COPSAC). Gennem nu to årtier har hans forskning i høj grad bygget på kohortestudierne COPSAC2000 og COPSAC2010 – der er en unik kombination af detaljerede kliniske fænotyper, grundforskningsmetoder og randomiserede kliniske forsøg.

Dette har været en hjørnesten for den forskning, vi har udført i de seneste 20 år. Vi følger moderen under graviditeten. Vi følger det barnet op gennem livet. Vi undersøger det hver sjette måned for kliniske fund som astma, eksem, allergier, lungefunktion, bronkial respons, vækst og pubertet. Vi måler højde og lungefunktion. Vi tager prøver fra næsen, luftvejene, hår, hud og fæces, af urin og blod. Altså prøver fra næsten alt.

Det indledende program - COPSAC2000 - involverede 411 børn født med astma mellem 1998 og 2001. Børnene i det program er blevet overvåget af COPSAC fra fødslen og hver 6. måned i 7 år og derefter hvert år. COPSAC-deltagerne har netop afsluttet deres 18-års besøg med en imponerende opfølgningsgrad på næsten 90 %.

Det er helt unikt for Danmark. Det er derfor, de kommer til os fra Harvard, fra New York University og University of Chicago. De kommer til os, fordi vi har dette fantastiske materiale. Dette er noget, der virkelig har skubbet den kliniske forskning fremad, og jeg synes virkelig, det er en guldmine.

Internationalt unik

En værdifuld guldklump, som forskerne gravede ud af minen, var de genomiske data. Fra COPSAC2010-kohorten har Hans Bisgaards gruppe bidraget til den meget vigtige opdagelse af en mutation i proteinet filaggrin, som i dag er den stærkeste kendte genetiske variant, der fører til atopiske sygdomme som astma, rhinitis og eksem. Den undersøgelse blev offentliggjort i Nature Genetics.

På samme måde har vi via det danske patientregister fundet et helt nyt gen, som virker som en meget relevant kandidat. Genet udtrykkes i luftvejene, og vi kender dets struktur.

Inden for en forholdsvis lille gruppe børn undersøgte Hans Bisgaard og hans kolleger i et andet studie - udgivet i Nature Genetics - alle kendte astmegener og opdagede den nye CDHR3-variant, som er en funktionel variant udtrykt i luftvejene og en funktionel rhinovirusreceptor. Det peger på genet som et potentielt vigtigt nyt mål for industrien i jagten på nye måder at kontrollere astma på. Hans Bisgaards gruppe var også den første til at demonstrere interaktion mellem astma-genetik og luftvejsvirus.

"Vores kombination af detaljerede og omfattende kliniske fænotyper, grundforskningsmetoder og kliniske forsøg i COPSAC-kohorterne er hjørnestenen i min forskningsstrategi. Du kan lave alle de fancy DNA-analyser, du vil, men hvis du ikke har det kliniske fundament og ved, hvordan man bygger bro mellem grundforskning og det kliniske, så har du et problem. I dag anerkendes vi internationalt som unikke af den specifikke grund."

Skøre mennesker ændrer verden

I dag er translationel forskning kommet på mode, men for 35 år siden, da Hans Bisgaard begyndte at bedrive det, var det langtfra moderigtigt. Hans Bisgaard vidste dog allerede dengang, at løsningen på astma-puslespillet vare at få grundforskere og klinikere til at tale med hinanden.

"Forsøg på at bringe de to sammen - dengang - skete ikke særlig tit, men jeg har altid gjort det. At bringe klinikere og grundforskere sammen har altid været en del af min forskning, fordi det er så givende. Alle kan lide det. Grundforskerne sagde: ’Wow, et barn’. Mens børnelægernes belønning var de beviser, de ikke selv kunne skaffe."

Men ifølge Hans Bisgaard kræver det mere at bygge bro mellem klinisk videnskab og grundvidenskab end bare en masse data. Det kræver et team med mennesker, som ikke bliver i deres egen silo, og som - fra tid til anden - kan acceptere at virke dumme i forhold den anden gruppe - enten grundforskere eller klinikere.

Heldigvis har jeg gode mennesker fra forskellige videnskabelige områder omkring mig. Det er ikke særlig klogt at ansætte intelligente mennesker og derefter fortælle dem, hvad de skal gøre. Vi ansætter kloge mennesker, så de kan fortælle os, hvad de selv skal gøre. De mennesker, der er vanvittige nok til at tro, at de kan ændre verden, er nemlig dem, der faktisk skubber menneskeheden fremad.

Drenge indhenter piger

Livsstilsændringer i vestlige samfund har resulteret i et faldende indtag af mikro-næringsstoffer som vitamin D og omega-3-fedtsyrer. I 2016 offentliggjorde Hans Bisgaard en klinisk undersøgelse i COPSAC2010-kohorten af mødre i tredje trimester af deres graviditet. Det skulle vise sig at blive hans store karrieregennembrud.

"I en undersøgelse af 700 gravide gav vi fiskeolie til én gruppe og olivenolie til den anden. Vi fulgte derefter børnene i otte år. Det, vi så, var, at de børn, hvis mødre havde fået fiskeolie, havde en 30 % reduktion i astma, hvilket er enormt meget."

Endvidere viste undersøgelsen, at kvinderne, der manglede en eller to alleller af FADS-genet, ikke havde gavn af fiskeolien.

"Hvis vi kombinerer de to resultater, er vi altså i stand til at udføre præcisionsforebyggelse. Vi kan analysere fedtsyrerne i moderens blod. Vi kan undersøge FADS-genet, og ved at kombinere de to kan vi sige specifikt: ’Du skal have et tilskud af fedtsyrer, men du behøver ikke, fordi dit blodniveau er okay. Du har de rigtige gener, så du behøver ikke at gøre noget’."

Desuden reducerede omega-3 fedtsyrer også risikoen for luftvejsinfektioner igennem barndommen samt resulterede i en forbedret kognitiv og motorisk udvikling og forøget vækst.

Sprogudviklingen blev accelereret med tre uger. Børnenes milepæle, dvs. hvornår de kan gå og snakke, blev accelereret. Piger er normalt mere intelligente end drenge, men vi lavede en kognitiv test af børnene i deres andet år og viste, athvis moderen havde fået tilskud af fiskeolie, så kom drengene op på siden af pigerne.

En kanariefugl i kulminen

Fiskeoliebehandling synes at have en fantastisk effekt, som Hans Bisgaard understreger er en multiorgan-effekt, da en indblanding ramte både inflammationssystemet i luftveje, nervesystemet og væksten – tre ellers helt uafhængige systemer.

Det tyder på, at der er en del fælles underliggende mekanismer, der påvirkes af at få fiskeolie. Jeg synes, det er fascinerende, og det bidrager til min egen yndlingshypotese, som kan holde mig vågen om natten.

Selv om fiskeolie-forsøget kun giver en indikation af en fælles underliggende mekanisme, så er der andre lignende resulter, der også peger på en underliggende mekanisme, fx at kejsersnit øger risikoen for astma, rheumatoid arthritis, inflammatoriske tarmsygdomme og leukæmi. Sammen med beviset for den genetiske overlapning er Hans Bisgaard overbevist om, at der er en forbindelse.

Jeg tror, at astma er kanariefuglen i kulminen. I gamle dage, når kanariefuglene holdt op med at synge i kulminen på grund af iltmangel, var det på tide at komme ud, fordi det var tegn på en gaslækage. Jeg ser astma i det tidlige liv som den kanariefugl. Det indikerer, at noget er galt, og at du er på vej mod andre forskellige inflammatoriske lidelser. Så astma er en god indikator på det, fordi den begynder tidligt i livet og er meget almindelig.

2019 Novo Nordisk-prisen blev fredag den 15. marts givet til Hans Bisgaard, professor, COPSAC, Københavns Universitetshospital, Herlev-Gentofte.

Hans Bisgaard is Professor of Pediatrics at the University of Copenhagen, founder and Head of the Copenhagen Prospective Studies on Asthma in Childhoo...

Dansk
© All rights reserved, Sciencenews 2020