Forskere finder vigtigt protein for udvikling af insulinresistens hos personer med type 2-diabetes

Optag af glukose i musklerne er essentielt for at regulere blodsukkeret. Ellers bliver glukose ophobet i blodet og leder til forhøjet blodsukker, hvilket er associeret med øget risiko for sygdom, herunder især type 2-diabetes.

Insulin spiller i den sammenhæng en altafgørende rolle for at åbne musklerne op for optag af glukose fra blodet, men ved udvikling af type 2-diabetes bliver musklerne ofte insulinresistente og optager dermed ikke glukosen.

I 10 år har forskere vidst, at proteinet RAC1 er vigtigt for at regulere glukoseoptaget i musklerne, og nu viser et nyt studie, at RAC1 bliver kontrolleret af et hidtil ukendt protein, som forskere nu har fundet.

Opdagelsen skaber meget større klarhed over den signalkaskade, som går fra insulin til insulinresistens i musklerne hos personer med type 2-diabetes. Opdagelsen peger også i retning af potentielt set nye behandlingsmål for lægemidler til personer med sygdommen.

»Kan vi med medicin påvirke nogle led i denne signalkaskade, vil det formentlig være effektivt til at forhindre udvikling af insulinresistens med dertilhørende forhøjet blodsukker. Det er potentialet i denne meget interessante opdagelse,« fortæller en af forskerne bag opdagelsen, Ph.d. og postdoc Lisbeth Møller fra det Biomedicinske Institut på Københavns Universitet.

Forskningen er offentliggjort i PNAS og er udført i samarbejde med forskere fra det Biomedicinske Institut, Institut for Idræt og Ernæring ved Københavns Universitet og Syddansk Universitet samt Australske og Amerikanske forskere.

Fandt vigtigt molekyle for regulering af glukoseoptag fra blodet

For 10 år siden opdagede forskerne proteinet RAC1 og fandt, at det er vigtigt for at regulere glukoseoptaget i muskelceller. RAC1 er meget simpelt ansvarligt for, om muskelcellerne er åbne for optag af glukose fra blodet eller ej.

Ved insulinresistens bliver RAC1 hæmmet, hvorved muskelcellerne ikke bliver åbnet for optag af glukose. I det nye studie ønskede forskerne at finde ud af, hvad der hæmmer dette meget vigtige protein.

For at komme tættere på svaret lavede forskerne et forsøg, hvor de trak RAC1 ud af muskelceller sammen med alle de molekyler, som binder til RAC1.

Her identificerede forskerne proteinet Rho guanine dissociation inhibitor α (RhoGDIα) som værende det protein, der, når det binder til RAC1, hæmmer RAC1, så RAC1 ikke bliver aktiveret.

Resultatet er, at RAC1 ikke åbner musklerne op for optag af glukose.

»Det foregår på den måde, at insulin aktiverer en lang signalkaskade, som ender med, at RhoGDIα slipper RAC1. RAC1 bliver derved aktiveret og åbner musklerne op for optag af glukose fra blodet. RAC1 kontrollerer den transporter, som ved frigivelse af RAC1 fra RhoGDIα bliver indsat i muskelcellernes cellevæg og transporterer glukose over cellevæggen,« forklarer den anden hovedforfatter bag studiet, lektor Lykke Sylow, Molecular Metabolism in Cancer and Ageing Group, Department of Biomedical Sciences, Københavns Universitet.

Ikke muligt at fjerne RhoGDIα helt

For at verificere fundet lavede forskerne en række forsøg med både muskelceller og muskler fra levede mus.

I celleforsøgene undersøgte de, hvad der sker med cellerne, når man enten opregulerer RhoGDIα eller nedregulerer proteinet.

Dette forsøg viste, at når forskerne opregulerede RhoGDIα, var det som at sætte en bremse på RAC1, og musklerne blev resistente over for effekten af insulin.

Omvendt viste forsøget også, at når forskerne fjernede RhoGDIα, var det som at slippe bremsen på RAC1, og muskelcellerne blev mere følsomme over for effekten af insulin og sugede glukose til sig.

På samme måde fandt forskerne i forsøg med mus, at når de introducerede høje mængder af RhoGDIα i musenes muskelceller, blev musene insulinresistente.

Forskerne fandt også, at hos mus, som blev fodret med en højfed diæt, kunne høje mængder af RhoGDIα forværre tilstanden af insulinresistens. Da de til gengæld fjernede RhoGDIα, blev musene dog ikke mindre insulinresistente – tværtimod.

»Når vi i muskelceller fjerner RhoGDIα i en kort periode, bliver cellerne mere følsomme over for insulin, men i musene, hvor RhoGDIα blev nedreguleret over lang tid, ledte det i stedet til mere insulinresistens. Det er overraskende, men det tyder på, at RhoGDIα ikke bare hæmmer RAC1, men også passer på proteinet. Er der ikke RhoGDIα til stede i lang tid i cellerne, forsvinder RAC1 også, og det leder naturligvis til insulinresistens, fordi der nu mangler kontrollen med de transportører, som skal åbne cellerne op for glukose,« forklarer Lykke Sylow.

Hun uddyber, at det ofte er sådan, at når man begynder at pille ved helt essentielle proteiner i kroppen, kompenserer kroppen og forsøger at stabilisere det hele igen. Det er formentlig det, som sker, når mangel på RhoGDIα over lang tid leder til insulinresistens, selvom proteinet faktisk spiller den modsatte rolle under fysiologisk normale tilstande.

I samarbejde med læger fra Syddansk Universitet kunne forskerne bekræfte, at RhoGDIα sandsynligvis også spiller den samme rolle hos mennesker. Det gjorde de ved at finde proteinet i muskelbiopsier, som var taget fra personer med type 2-diabetes og udpræget insulinresistens.

Kan blive mål for ny medicin

Lykke Sylow mener, at vi med studiet har fået ny og vigtig viden om, hvilke processer der styrer glukoseoptag, insulinresistens og ultimativt risikoen for udvikling af type 2-diabetes.

Forskerne forestiller sig en signalkaskade, hvor insulin indledningsvist aktiverer en kinase, der aktiverer en anden kinase, som aktiverer en tredje kinase osv. Til sidst bliver RhoGDIα formentlig fosforyleret, ved at der bliver sat en fosfatgruppe på proteinet, og den fosfatgruppe blokerer formentlig for det sted på proteinet, hvor RAC1 skal sidde.

Når RAC1 ikke kan binde til RhoGDIα, sætter det sig i stedet i cellevæggen og tillader optag af sukker i muskelceller.

Ifølge Lykke Sylow kan den indsigt formentlig pege i retning af nye mål ved behandling af insulinresistens/type 2-diabetes.

»Vi kan se, at man ikke bare kan fjerne RhoGDIα, da det over tid bare leder til mere insulinresistens. Men man kan formentlig finde nogle mål et andet sted i signalvejen i muskler, og det kan lede til en kortvarig nedregulering af RhoGDIα med en positiv effekt på insulinresistens og blodsukker. Derudover ved vi også, at RAC1 ligeledes spiller en vigtig rolle ved udvikling af nogle kræftformer, så også inden for dette sygdomsområde kan vores opdagelser vise sig at være interessante,« siger Lykke Sylow.