Signalmolekyle er et interessant lægemiddelmål ved knogleskørhed

Knoglernes helbred og styrke er resultatet af et komplekst og dynamisk samspil mellem faktorer, der opbygger knoglerne, og faktorer, der nedbryder knoglerne.

Gennem livet er der for unge mennesker balance i tingene, og knoglerne forbliver stærke.

Kvinder kan dog i overgangsalderen opleve, at knoglerne bliver nedbrudt hurtigere, end de bliver genopbygget, hvilket reducerer knoglemassen, øger knoglernes skrøbelighed og fører til udviklingen af knogleskørhed med større risiko for knoglebrud.

Nu viser et nyt forskningsarbejde, at KIAA1199, et bestemt molekyle som udskilles af specialiserede celler i knoglernes mikromiljø – knoglemarvs stromaceller – har stor betydning for de knogleopbyggende celler, osteoblaster.

Det gør KIAA1199 til et oplagt mål for nye behandlinger, der sigter mod at give personer med knogleskørhed stærkere knogler, eller måske endda behandlinger til at fremme knogleheling efter knoglebrud.

"Det er oplagt at udvikle behandlingsprincipper på baggrund af KIAA1199, og hele området for knogleskørhed har akut brug for at udvikle biologiske behandlinger, der styrker knoglernes helbred," forklarer seniorforskeren bag studiet, professor og overlæge Moustapha Kassem fra Endokrinologisk Afdeling på Odense Universitetshospital og Syddansk Universitet.

Forskningen er offentliggjort i Nature Communications.

400 molekyler i knoglernes mikromiljø

Hele baggrunden for opdagelsen var, at forskerne bag forskningsarbejdet ønskede at forstå, hvilke faktorer der er medbestemmende for knoglemasse og fremmer knogleopbygning.

Knogler er et meget dynamisk væv, som konstant nedbrydes og genopbygges for at fjerne gammel knogle med småskader og opbygge ny sund knogle, en proces der sker gennem livet.

Moustapha Kassem har sammen med sine kolleger fattet særlig interesse for osteoblasterne: cellerne, der genopbygger knoglerne og afskaffer dovne og dårligt fungerende celler hos personer med knogleskørhed. Forskningsgruppen identificerede hormoner, der får osteoblasterne til at producere mere knogle, som en potentiel terapi for personer med knogleskørhed.

Det vil også hjælpe med at opretholde knoglehelbredet hos kvinder i overgangsalderen med et lavt niveau af østrogen, som forhindrer opbygning af ny knogle.

"Aktiviteten og differentieringen af osteoblasterne fra stamcellerne sker gennem signalering i knoglemikromiljøet – hormoner –, og gennem vores undersøgelser af knoglemikromiljøet identificerede vi over 400 forskellige molekyler, som kan påvirke osteoblasternes funktioner og dermed påvirke knoglehelbredet," forklarer Moustapha Kassem.

Særligt molekyle har betydning for knogleopbygning

Forskerne fokuserede på KIAA1199, og en bioinformatisk undersøgelse af KIAA1199 viste, at det påvirker cellers bevægelse og motilitet, hvilket er nødvendigt for osteoblaster, da de rekrutteres til knoglen fra knoglemarven. Genet, der koder for KIAA1199, forårsager en bestemt form for høretab, hvilket antyder, at dette signalmolekyle er vigtigt i menneskelig fysiologi.

For det første kunne forskerne i deres forsøg med knoglevæv fra mennesker vise, at KIAA1199 bliver udtrykt i knoglemikromiljøet og under differentiering fra stamceller til osteoblaster.

Derefter udførte forskerne stamcelleforsøg, hvor de enten fjernede KIAA1199 fra cellerne eller fik cellerne til at overudtrykke molekylet.

Dette forsøg viste, at når KIAA1199 bliver fjernet fra stamcellerne, er det lettere for stamcellerne at differentiere sig til osteoblaster, mens det omvendte er tilfældet, når KIAA1199 er overudtrykt.

"Fra et medicinsk perspektiv er det i sig selv interessant, fordi det er meget lettere at hæmme en faktor end at producere en faktor i store mængder," siger Moustapha Kassem.

Knogler heler hurtigere

Efter forskerne havde studeret effekten af KIAA1199 i reagensglas, gik de videre til at undersøge faktoren i mus.

Her genmanipulerede de musene, så de manglede KIAA1199 ikke kun i knoglemikromiljøet, men i hele kroppen.

Denne del af forsøgsrækken viste, at når mus får fjernet KIAA1199, får de stærkere knogler.

Forskerne forårsagede østrogenmangel hos musene ved at fjerne deres æggestokke, hvilket er en model for det knogletab, der sker hos kvinder i overgangsalderen, og musene, der manglede KIAA1199, var beskyttet mod knogletabet.

Til sidst undersøgte forskerne, hvad der skete i mus, der manglede KIAA1199 og havde brækkede knogler, og genopbygningen af knoglerne efter skader blev forbedret.

"Ved knoglebrud har man brug for osteoblasterne til at reparere skaden. De er altså ikke kun vigtige for at opretholde balancen mellem knogleopbygning og knoglenedbrydning og for at hele knoglebrud. Vores forsøg viste, at KIAA1199 også er vigtigt for denne funktion af osteoblasterne," forklarer Moustapha Kassem.

Oplagt lægemiddelmål

Forskerne har i studiet også identificeret den signalvej, hvori KIAA1199 har betydning for knoglernes helbred og viste, at personer med knogleskørhed har højere niveauer af KIAA1199 i blodet sammenlignet med raske personer med samme alder. Høje niveauer af KIAA1199 i blodet øger risikoen for osteoporotiske knoglebrud.

Alt sammen peger ifølge Moustapha Kassem på, at KIAA1199 ikke kun er vigtigt for knoglehelbredet hos mus, men også hos mennesker, og at faktoren derfor vil være relevant at udvikle behandlinger imod.

Her er formålet at udvikle behandlinger, der skal hæmme KIAA1199, hvilket formodes at betyde øget knogleopbygning hos personer med knogleskørhed, hurtigere heling af knoglerne hos personer efter knoglebrud eller som et præventivt middel for at forebygge knogleskørhed hos kvinder efter overgangsalderen.

"Vi er selv i gang med at udvikle antistoffer, der kan fjerne KIAA1199 fra kroppen og forbedre knoglehelbredet, og jeg håber, at andre forskere også vil finde det interessant at udvikle andre tilgange, som fokuserer på at hæmme produktionen af KIAA1199 med det formål at forbedre knogleopbygning," slutter Moustapha Kassem.