Bakteriers giftstoffer gør kræftceller resistente mod behandling

Kræftbehandling er ofte præget af kampen mod selve sygdommen og dens mange komplikationer. Nu bringer et nyt banebrydende studie endnu et aspekt på banen for kræftramte og deres behandlere. Selvom det længe har været kendt, at mennesker, der var ramt af hudlymfekræft (CTCL), var særligt sårbare over for infektioner i huden, viser det sig nu, at de gule stafylokokker, videnskabeligt kendt som Staphylococcus aureus, ikke blot spiller en aktiv rolle i sygdommen, men faktisk hjælper kræften med at modstå behandling.

"Bakteriernes giftstoffer aktiverer kræftcellerne, så de kan modstå kræftmedicin. Ved at hæmme bakterierne eller deres toksiner kan vi fjerne resistensen, hvilket åbner for nye behandlingsmuligheder i kampen mod kræften. Det er samtidig en hidtil ukendt mekanisme, at almindelige bakterier kan gøre kræftceller resistente over for behandling. Det kaster helt nyt lys over, hvordan eksterne faktorer som bakterielle toksiner påvirker effektiviteten af behandling og understreger vigtigheden af at bekæmpe bakterieinfektioner hos disse kræftpatienter," fortæller en af studiets hovedforfattere, professor Niels Ødum, LEO Foundation Skin Immunology Research Center på Københavns Universitet.

En vanvittig logisk tanke

Sézary-syndrom (SS) er en sjælden, men alvorlig form for kutant T-cellelymfom (CTCL), en type hudkræft, hvor der sker ændringer i de såkaldte T-celler. Normalt hjælper kroppens T-celler med at bekæmpe infektioner og opretholde immunsystemets balance. Men rammes man af CTCL, gennemgår nogle af T-cellerne en transformation.

"De bliver maligne - kræftceller - og begynder at vokse og dele sig ukontrolleret. Det fører til forskellige hudsymptomer, rødme, kløe og skællende pletter, som i værste fald kan ramme over det meste af kroppen. Hvad værre er dog, at T-cellerne forstyrrer det normale immunrespons i huden, hvilket gør huden mere sårbar over for infektioner og andre hudproblemer."

Især bakterien Staphylococcus aureus er en hyppig ubuden gæst hos de ramte. Infektioner kan forværre patientens tilstand og reducere effektiviteten af behandling mod kræft. Mange af patienterne med alvorlig sygdom dør til sidst af selve infektionerne, fordi deres immunforsvar ikke længere er særligt godt.

”Man har før spekuleret på, om infektionerne gjorde noget dårligt ved selve kræftsygdommen, og behandling med antibiotika har tidligere vist sig at have en positiv effekt på disse patienter, hvilket tydede på, at de bakterielle infektioner havde en indflydelse på kræftcellernes adfærd, men om det var en direkte eller indirekte indvirken, vidste vi ikke.”

Tipper balancen i kræftcellernes favør

Der var mange ubesvarede spørgsmål, før man kunne konkludere, om Staphylococcus aureus kunne påvirke udviklingen af kræften, og om de mulige mekanismer.

”Der fandtes forskellige puslespilsbrikker derude – bl.a. en med gule stafylokokker. Jeg havde så tilfældigvis arbejdet med, hvordan bestemte toksiner – giftstoffer – fra stafylokokker påvirker T-celler, og det viste sig nyttigt i denne sammenhæng."

Ved at have nogle af brikkerne, kunne forskerne begynde at se et mønster.

"Kan de måske vælte systemet, fordi de ødelægger det normale samspil mellem de raske celler og så kræftcellerne? Og altså tippe balancen i kræftcellernes favør. Det var for mig ikke en vild tanke, men en vanvittig logisk tanke."

Selvom forskernes idé var simpel, var den dog stadig spekulativ. Kunne stafylokokkerne, der ellers naturligvis er kendt for deres evne til at forårsage infektioner, virkelig også aktivere kræftcellerne, så de bliver resistente over for kræftmedicin? For at teste deres hypotese har forskergruppen derfor taget skridtet videre ved at undersøge blodprøver indsamlet fra 17 mennesker, der led af Sézary-syndrom.

"Når sygdommen udvikler sig, kan de kræftramte T-celler, som jo er ondartede kloner af normale T-celler, forlade huden og gå over i blodbanen og lymfen, hvorved de spredes."

Smadrer kræftcellernes skjold

Ved at isolere immunceller fra blodet kunne forskerne derfor også fange og undersøge nogle af hudkræftcellerne og gennem laboratorieforsøg få indsigt i kræftcellernes karakteristika, sygdommens udvikling og ikke mindst cellernes respons på behandlinger.

”Cellerne blev derefter udsat for romidepsin, et af de lægemidler, der anvendes til behandling af forskellige former for hudkræft, herunder også CTCL. Vi så samtidig på, hvad der skete, både med og uden tilstedeværelse af stafylokokkernes giftstoffer - enterotoksinerne.”

For at afgøre, om det var bakterierne selv eller de stoffer, de udskilte, udsatte forskerne kræftcellerne for den væske, bakterierne svømmede rundt i. På den måde håbede de at kunne afsløre, om selve interaktionen mellem kræftceller og stafylokokker faktisk skete via toksinerne i væsken.

”Vores forsøg viser, at det sker gennem udskillelsen af giftstoffer, der tillader kræftcellerne at udvikle et slags skjold, der så gør dem immune over for behandlingen. Vi har tilsvarende fundet, at hvis vi hæmmer bakterierne eller deres giftstoffer, så bryder vi kræftcellernes resistens. Så ved at ødelægge bakterierne, smadrer vi kræftcellernes skjold - så de ikke længere er usårlige, men dør, når de udsættes for kræftmedicinen.”

Det er meget nyt

Netop fundet af, at det er giftstoffer udsendt af bakterierne, der gør forskellen, kan vise sig afgørende for forståelsen af samspillet mellem kræft og bakterier. Forskerne var nemlig på forhånd i tvivl om, hvorvidt det var toksinerne eller resterne efter døde bakterier, der havde den største indflydelse på kræftcellerne.

”Det kunne man ikke vide på forhånd, men hvis vi fjerner toksinerne, så kan vi hæmme effekten. Og vi kan også se, at de bakterier, som ikke laver toksiner, ikke har den her effekt. Da det ’kun’ er levende bakterier, som udskiller de virksomme toksiner, forsvinder virkningen, når bakterierne dræbes.”

Det, der adskiller den nye opdagelse fra tidligere, er altså det overraskende fund, at stafylokokkernes giftstoffer direkte ændrer kræftcellernes respons på behandling.

”Bakterierne får kræftcellerne til at klare sig bedre, simpelthen ved at de bliver mindre ramt af medicinen. Det er en øjenåbner i forståelsen af, hvordan kræftceller kan udvikle resistens – ikke kun gennem genetiske mutationer i kræftcellen, men også gennem påvirkning fra mikroorganismer. Det er nyt.”

Åbner for nye muligheder i kampen mod kræft

Det nye studie er interessant, fordi det er en helt ny mekanisme - at bakterier som almindelige stafylokokker kan gøre kræftceller usårlige overfor kræftmedicin.

”Der er en sekvens af begivenheder - en slags ond cirkel. Vi har tidligere vist, at kræftceller kan forårsage nogle ændringer i huden, der gør, at hudens barriere bliver ødelagt, så den ikke kan beskytte mod bakterier. Vi vidste også, at hvis vi gav antibiotika, så blev der færre kræftceller i huden. Men vi har jo ikke vidst, hvorfor. Det nye fund kan formodentlig forklare, hvorfor bakterierne kan gøre sygdommen værre.

Og så åbner det for en ny måde at se på, hvordan udefrakommende ting som bakterielle giftstoffer kan påvirke kræftbehandling.

”Det åbner for nye muligheder i kampen mod hudlymfekræft og potentielt andre kræftformer, hvor mikroorganismer spiller en lignende rolle og kan have en dybtgående indvirkning på behandlingseffektiviteten. Den indsigt giver anledning til nye overvejelser omkring behandlingsstrategier, hvor man ikke alene retter sig mod kræftcellerne, men også mod de bakterier, der beskytter og styrker dem.”

Resultater understreger derfor behovet for både at målrette en behandling mod kræftcellerne hos patienter med CTCL, men samtidig at udrydde og forhindre at huden bliver koloniseret med gule stafylokokker.

”Der er dog den ekstra dimension, at patienter med fremskreden CTCL-lymfekræft i huden ofte har fået flere behandlinger med antibiotika, og risikerer at blive ramt af multiresistente stafylokokker. Det gode budskab er, at nye antimikrobielle endolysiner – der efterligner bakteriofager - kan blokere bakteriernes effekt. Da disse nye – antibiotika-frie – midler dræber både almindelige og multiresistente stafylokokker, har vi et stort håb om, at de kan blive løsningen.”