Proteiners iskrystalagtige opførsel skaber livsfarlige ophobninger i kroppen

Sygdom og behandling 2. apr 2021 3 min Professor Daniel E. Otzen Skrevet af Morten Busch

Misfoldning af proteiner kan føre til dannelse af uopløselige proteinfibriller og skadelig ophobning af bestemte proteiner i et eller flere organer. Fænomenet kendes bedst fra forskellige humane neurodegenerative sygdomme, herunder Parkinsons, Alzheimers og Huntingtons men også fra lever- og hjerteskadelig amyloidose. Et nyt studie giver en ny forståelse af disse proteinophobninger og kan på sigt bidrage til udvikling af ​​nye strategier til forebyggelse og behandling.

Interesseret i Sygdom og behandling? Vi kan holde dig opdateret helt gratis

Det starter med træthed, diarré og vægttab, udvikler sig med tarm- og hudblødninger og ødemer. I alvorlige tilfælde af amyloidose sker der i løbet af få år en gradvis forværring med organsvigt og død som resultat. Selvom neurodegenerative sygdomme som Alzheimers og Parkinsons er de mest udbredte, så foregår ophobning af komplekst og uopløseligt proteinmateriale – såkaldte amyloidfibriller – overalt i kroppen. Forskere har haft svært ved at forstå, hvorfor og hvornår det sker. Nu er de blevet klogere.

”Korrekt proteinfoldning er afgørende for korrekt proteinfunktion. Det nye studie hjælper os til at forbinde normal foldning og misfoldning på en ganske enkel måde. Der er simpelthen tale om en overmætningsbarriere mellem normal foldning og misfoldning, der bliver overskredet, når de amyloide fibriller dannes. I og med at vi nu kan forklare ophobning af amyloider via en relativ ligetil mekanisme, har vi en anderledes enkel ramme til at anskue problemet. Det øger håbet om, at man kan udvikle ny forebyggelse og behandling mod potentielt skadelige proteinophobninger,” forklarer medforfatter professor Daniel Otzen fra Interdisciplinary Nanoscience Center (iNANO) og Institut for Molekylærbiologi og Genetik, Aarhus Universitet.

Som underafkølet havvand

I studiet, der var ledet af professor Yuji Goto fra Osaka University, testede forskerne amyloiddannelsen af en helt række forskellige proteiner ved opvarmning og sonikering – en ultralydsbehandling, som man i laboratorier bruger til at ødelægge cellevægge for at undersøge indholdet. Alt sammen for at teste hvilke faktorer der bestemmer, om proteinerne havde en foldet, udfoldet eller amyloid tilstand, som den aggregerede tilstand kaldes, som man ofte har i forbindelse med fx neurodegenerative tilstande.

”Den eksisterende hypotese om proteinfoldning, kendt som ”Anfinsens dogme”, hævder, at et proteins naturlige struktur søger mod et minimum af fri energi. Da man første gang opdagede amyloid-fibrillerne, tænkte man, at dogmet ikke gjaldt, når det drejer sig om små runde globulære proteiner, for den forkerte foldningstilstand, som man finder i fibriller, har tilsyneladende en højere fri energi og skulle derfor ikke være den mest stabile tilstand for proteinet,” siger Daniel Otzen.

Det er her, fænomenet overmætning kommer ind i billedet. Overmætning er et grundlæggende naturfænomen, der bestemmer faseovergangen for stoffer. Underafkøling af fx havvand er velkendt i naturen, så vandet forbliver flydende, selvom det er under nul grader, men hvis man tilsætter et iskrystal til opløsningen, sker der en øjeblikkelig krystallisering af hele væsken, så store flager af is dannes på én gang.

”På samme måde ser vi det i vores forsøg med overmættede proteinopløsninger. De forbliver flydende, indtil vi fx ændrer på temperaturen eller påvirker dem med ultralyden, så udfælder de. Afhængig af hvilken type af protein, sker krystalliseringen til små ordnede proteinkrystaller eller til større nogle gange geleagtige aggregater,” fortæller Daniel Otzen.

Med de nye forsøg er det lykkedes forskerne at opdele proteiner i tre hovedgrupper efter deres opførsel: S, A og B med forskellige reaktionsmønstre ved fx ændring af saltkoncentration eller temperatur.

”Men uagtet hvilke typer proteiner, så er det overmætningsbarrieren, der holder proteinfoldningen og amyloiddannelse adskilt, og ophobningen opstår altså, når den barriere bryder sammen,” forklarer Daniel Otzen.

Giver også direkte svar

Det nye studie kan vise sig at blive centralt i et af de helt hotte områder inden for biologien lige nu – LLPS (liquid-liqud-phase-separation) – en teori om, hvordan celler kan adskille bestemte proteiner via forskellige typer af væskefaser – uden membraner. Selvom det i et stykke tid har været acecepteret, at disse membranfri organeller er af afgørende betydning for cellens funktion, så viser et stigende antal studier, at LLPS også kan spille en rolle i sygdomme.

”Især er det interessant i forhold til de mange proteiner, der danner de ødelæggende aggregater i neurodegenerative sygdomme som Alzheimers sygdom, ALS og Parkinsons, for netop de er meget tilbøjelige til den faseadskillelse. Der må man sige, at mens mange studier rejser nye spørgsmål – kaster mudder om man vil – så spreder det her nye studie lys og skaber klarhed, for lige pludselig er der en masse brikker, der falder på plads i forståelsen af, hvordan de skadelige processer sker," siger Daniel Otzen.

Det nye studie understøtter i hvert fald, og giver altså også en god forklaring på, den stærke sammenhæng mellem LLPS og den patogene proces i disse neurodegenerative lidelser, hvilket kan gavne processen frem mod bedre behandling af disse sygdomme, men mens vejen stadig kan være lang her, så vil det i forbindelse med andre lidelser give endnu mere direkte svar.

”Mens det ved neurodegenerative sygdomme som Parkinsons fx er ret små opløselige proteinkomplekser, der gør skaden, så er der sygdomme som fx familiær transthyretin amyloidose, hvor det er aflejring af store uopløselige fibriller af transthyretin-protein i bl.a. lunge og hjerte, der forårsager den uoprettelige skade. For de sygdomme giver det nye studie direkte svar på, hvad der fysiologisk sker og dermed også meget direkte bud på, hvad man kan gøre ved det,” lyder det fra Daniel Otzen.

Breakdown of supersaturation barrier links protein folding to amyloid formation” er udgivet i Communications Biology. Daniel Otzen modtog i 2017 støtte fra Novo Nordisk Fonden til projektet ”Specific binders crossing the blood–brain barrier to diagnose and combat Parkinson’s disease”.

Our research activities fall within 3 main areas: membrane protein folding, protein-detergent interactions and protein fibrillation. In all cases, we...

Dansk
© All rights reserved, Sciencenews 2020