Fremtidens super-lægemidler er bundet sammen med DNA

Traditionelt set har lægemidler været små molekyler, som let kan komme rundt i kroppen og have en effekt, men som samtidig kommer med en del begrænsninger, da de er svære at målrette de enkelte celler.

De seneste mange år har lægemiddelindustrien derfor haft stort fokus på at lave biologiske lægemidler, herunder antistoffer og proteiner, der er mere specifikt målrettet de syge celler; men de kommer også med deres helt egne udfordringer.

For det første er de biologiske lægemiddelmolekyler ofte store, hvilket kan gøre det svært for dem at trænge ind i de celler og væv, hvor de skal have en effekt, og så er de også ofte dyre at producere.

Der kan dog være en ny løsning på vej. Forskere fra Aarhus Universitet og andre brygger nemlig for tiden på en ny måde at designe lægemidler på, og det kan komme til at revolutionere lægemiddelindustrien. Ved hjælp af syntetiske molekyler, der ligner DNA’et i vores arvemasse, binder forskerne flere forskellige aktive lægemiddelmolekyler sammen og kan på den måde kombinere en række forskellige virkningsmekanismer i ét lægemiddel, så det både er specifikt og effektivt.

Ud over at give lægemidlerne en meget stærkere effekt er det også muligt at indbygge mekanismer, så de kan komme steder hen i kroppen, hvor man ikke indtil videre har kunnet komme frem med biologiske lægemidler, eksempelvis over blod-hjernebarrieren. Samtidig kan forskerne også indbygge markører i lægemidlerne og gøre det muligt at spore dem, så de både kan bruges diagnostisk og til behandling.

”En større og større andel af lægemiddelindustrien orienterer sig imod biologiske lægemidler, men der eksisterer nogle store udfordringer i, hvordan de er sat sammen. De udfordringer kan vi adressere ved at binde lægemidlerne sammen med DNA,” forklarer professor Kurt Gothelf fra Interdisciplinary Nanoscience Center (iNANO) og Kemisk Institut ved Aarhus Universitet.

Kurt Gothelf har sammen med sine samarbejdspartnere modtaget en Challenge Programme-bevilling på 60 millioner kroner af Novo Nordisk Fonden til over seks år at skabe fundamentet for at åbne helt nye veje inden for lægemiddelindustrien.

DNA samler selv lægemidlerne

Kurt Gothelf har i mange år beskæftiget sig med at samle DNA syntetisk i forskellige strukturer.

Blandt andet har han sammen med sine kollegaer lavet en DNA-kasse med et låg, som kan åbnes og lukkes.

I det nye projekt kombinerer forskerne teknologien til at få DNA til at selvsamle i nogle specifikke strukturer med antistoffer, proteiner og andre lægemidler. DNA-stykkerne virker så som en slags programmerbar lim, der samler de ønskede lægemiddelkomponenter i et kompleks. Forskerne bruger dog ikke naturligt DNA i deres lægemiddelkomplekser, da det hurtigt nedbrydes i kroppen, men derimod DNA-lignende kæder, som ikke nedbrydes.

”Først sætter vi et stykke DNA på forskellige proteiner, og DNA-stykkerne er så programmerede til at samle proteinerne i en forudbestemt struktur, blot ved at man blander dem,” forklarer Kurt Gothelf.

Kurt Gothelf fortæller, at DNA er ekstremt godt til meget præcist at positionere de forskellige stoffer i en tredimensionel struktur, så de aktive komponenter, der skal interagere med eksempelvis kræftceller, sidder lige akkurat der, hvor de vil have den største effekt. Det kan som eksempel være i forhold til at binde til flere receptorer på overfladen af kræftcellerne på samme tid eller positionere immunforsvarets celler i forhold til kræftcellerne, så de gør mest mulig skade.

”Vi gør DNA’et til arkitekten, der samler det endelige lægemiddel, og i designet af DNA’et kan vi meget nøjagtigt sørge for, at to eller flere aktive molekyler er positioneret i forhold til hinanden, så effekten optimeres,” siger Kurt Gothelf.

Forskellige stoffer kan kombineres i ét lægemiddel

Der er mange muligheder i forhold til at samle forskellige stoffer i store biologiske lægemidler, hvor DNA er limen.

• For det første kan forskerne koble aktive lægemidler til DNA’et. Det kan som eksempel være kræftdræbende lægemidler.

• Derudover kan forskerne koble et eller flere antistoffer, der genkender og binder til forskellige receptorer på overfladen af kræftcellerne, til DNA’et.

• Ønsker forskerne også at kunne se, hvor lægemidlet havner i kroppen for på den måde at kunne bruge lægemidlet både aktivt og diagnostisk, kan de også sætte farvestoffer eller radioaktive isotoper på DNA’et og efterfølgende lokalisere lægemiddelstoffet med en skanning af kroppen.

• Skal det aktive lægemiddelstof steder hen i kroppen, hvor det skal over forskellige barrierer, eksempelvis over tarmvæggen eller over blod-hjernebarrieren, kan forskerne koble peptider på DNA’et og sikre, at kroppens transportmekanismer fragter det store lægemiddelmolekyle derhen, hvor det skal have sin effekt.

• Endelig kan forskerne også påhæfte molekyler, som sikrer, at stoffet er stabilt og ikke bliver udskilt af kroppen igen. Det kan dreje sig om albuminbindende stoffer, der binder lægemidlet til albumin, så nyrerne ikke udskiller det fra blodet.

”Hvis man vil koble så mange komponenter sammen med andre metoder, er det meget svært. Gør vi det med DNA, samler DNA’et bare den struktur, som det er programmeret til. Ydermere er der næsten ingen begrænsninger for, hvordan vi kan sætte lægemidler sammen med DNA,” forklarer Kurt Gothelf.

Sigtekornet er rettet mod kræft

I forskningsprojektet har forskerne kig på nogle allerede eksisterende lægemidler, som de gerne vil kombinere til nye og mere effektive angreb på kræftceller.

Det drejer sig om de tre kræftmidler rituximab, cetuximab og trastuzumab, der alle er antistoffer. De binder til tre forskellige receptorer på overfladen af kræftceller, og Kurt Gothelf vil sammen med sine kollegaer forsøge at kombinere dem med DNA til ét lægemiddel, som gerne skal have en større effekt end de tre lægemidler hver for sig eller kombineret uden at være bundet sammen.

Det hele er dog ikke lige så let, som det måske lyder. Kurt Gothelf arbejder på at udvikle nye metoder til at koble DNA til proteiner og andre stoffer på en omkostningseffektiv måde, der er let at overføre til stor skala, hvilket er nødvendigt for teknikkens endelige succes.

Eksempelvis, fortæller han, at hvis man har et antistof, som kan binde til DNA via en amin på antistoffet (en amin er en reaktiv gruppe på overfladen af proteiner), så kan antistoffet snildt indeholde 90 forskellige aminer, og det er vigtigt, at DNA’et og antistoffet binder sammen via den specifikke amin, der vil give den bedste effekt i en lægemiddelsammenhæng.

”Bindingen må ikke forstyrre antistoffets funktion, og så drejer det sig om at finde ud af, hvilken binding der er mest effektiv, og hvordan vi sikrer, at DNA’et binder antistoffet lige netop der, hvor det skal, og at det lægemiddel, der kommer ud af det, er så ensartet og rent som muligt. Det er min opgave i projektet at udvikle metoder til at kunne gøre det,” siger Kurt Gothelf.

Forskere har hver deres specialområde

Gruppen af forskere i det store forskningsprojekt fungerer som en firetrinsraket.

• Kurt Gothelf arbejder med den organiske kemi-del af projektet, hvor han udvikler effektive metoder til at danne bindinger mellem DNA og proteiner.

• Professor Jørgen Kjems fra iNANO og Institut for Molekylærbiologi og Genetik ved Aarhus Universitet er ekspert i molekylærbiologi og kan videreføre opgaven fra det kemiske til det biologiske. Jørgen Kjems har patenteret en metode til at binde fire lægemidler eller aktive lægemiddelstoffer sammen.

• Lektor Ken Howard fra iNANO, også ved Aarhus Universitet, kan tage de designede molekyler skridtet videre og gøre dem til deciderede lægemidler. Ken Howard arbejder med at sætte albumin på lægemidlerne for at give dem længere levetid i kroppen.

• Endelig står professor Tony Lahoutte fra Vrije Universiteit Brussel i Belgien for de kliniske forsøg med lægemiddelkandidaterne, der skal afprøves i henholdsvis celler, mus og forhåbentlig også mennesker i den sidste del af forskningsprojektet.

”Samlet set er forskningsprojektet bygget sådan op, at vi først skal videreudvikle kemien til at binde biologiske molekyler sammen. Derefter skal vi samle nogle molekyler, som kan være potentielle lægemidler, og endelig skal vi afprøve lægemidlerne i sygdomsbehandling,” fortæller Kurt Gothelf.

Gjort kræftmiddel mere effektivt

Forskningsarbejdet har været i gang siden 2018, og det har allerede kastet nogle lovende resultater af sig.

Forskerne har lavet et proof-of-concept-studie, hvor de har bundet otte doxorubicin-molekyler, der benyttes inden for lungekræftbehandling, sammen med DNA. Doxorubicin er cytotoxisk og slår kræftcellerne ihjel.

Forskerne har også koblet antistoffet cetuximab på deres lægemiddel. Cetuximab benyttes til kræftpatienter, hvor epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) er overudtrykt på overfladen af kræftcellerne. Cetuximab binder til denne receptor.

I forsøg med det nye lægemiddel kunne forskerne se, at det kun blev optaget af de celler, som havde EGFR overudtrykt på celleoverfladen – altså kræftceller – mens doxorubicin i sig selv bliver optaget af alle celler, inklusiv raske celler.

”Vi har på den måde lavet et langt mere selektivt lægemiddel, som er mere målrettet mod kræftceller og derved skåner de raske celler,” forklarer Kurt Gothelf.

Forskerne har også lavet et andet proof-of-concept-studie, hvor de har vist, at det er muligt at samle fem forskellige antistoffer med DNA i ét og samme lægemiddelkompleks.

Vil finde højrisiko åreforkalkninger

Selvom det måske kan lyde, som om hele forskningsarbejdet drejer sig om kræft, er det langt fra tilfældet.

Teknikkerne kan benyttes til at udvikle lægemidler mod en lang række sygdomme, og forskerne har da også selv fokus på åreforkalkninger som et andet ben i forskningsarbejdet.

Specifikt vil forskerne gerne udvikle bedre diagnostiske værktøjer til at identificere åreforkalkninger.

Problemet med åreforkalkninger er, at vi alle sammen har dem i større eller mindre grad, og målet er at kunne identificere de åreforkalkninger, hvor der er risiko for, at en del af forkalkningen løsner sig og bliver til en blodprop, der kan sætte sig fast andre steder i kroppen.

Erfaring har dog vist, at specielt de åreforkalkninger, der er omgivet af nekrotisk væv, er i risiko for at sende potentielle blodpropper i omløb. Netop disse højrisiko åreforkalkninger vil forskerne udvikle nye diagnostiske værktøjer til at kunne identificere.

”Her vil vi kombinere nogle antistoffer, der både kan identificere åreforkalkninger, binde til receptorer i nekrotisk væv og samtidig være udstyret med en isotop, så læger kan finde de kritiske åreforkalkninger i patienten ved hjælp af en scanning,” siger Kurt Gothelf.

Længst fremme med kræftmidler

Kurt Gothelf fortæller, at de to hovedmål, kræft og åreforkalkninger, repræsenterer to forskellige problemstillinger.

Fordelen ved at skulle finde åreforkalkninger er, at det hele foregår i blodbanerne, så det udviklede DNA-konjugat skal dermed ikke ind over nogen barrierer.

Det skal de fleste kræftlægemidler til gengæld, og her vil forskerne i tillæg til den kræftdræbende effekt også udstyre deres lægemiddel med isotoper, der gør det muligt at lokalisere kræftcellerne i kroppen.

”Vi er på et meget tidligt niveau, så vi kan ikke helbrede nogen endnu, men det er derhen, vi gerne vil,” siger Kurt Gothelf, der også slår fast, at forskerne er længere fremme i forbindelse med udvikling af kræftmidler, end de er med nye diagnostiske værktøjer til at lokalisere åreforkalkninger.

Teknik kan benyttes til at lave individualiseret medicin

Hvis Kurt Gothelf sammen med sine forskerkollegaer lykkes med projektet, rummer teknologien store perspektiver.

Et oplagt emne at tale om i den sammenhæng er personlig medicin.

Vi er alle sammen forskellige i forhold til blodtype, metabolisme, stofskifte og alle mulige andre parametre, og det gør, at nogle lægemidler virker bedre på nogle mennesker end på andre.

Kan forskerne komme i hus med deres mål om at kunne designe mere effektive lægemidler fra bunden, vil det åbne op for, at man i fremtiden simpelthen kan lave individualiserede lægemidler ved at kombinere effekten af forskellige lægemidler ud fra den enkelte persons unikke biologi.

”Man kan forestille sig, at man i celleforsøg undersøger, hvilke lægemidler der virker bedst på den enkelte patient med en given kræftknude, og at man så med DNA som limen kombinerer de antistoffer, der bedst kan genkende kræften, for at optimere effekten,” siger Kurt Gothelf.

Problemer, men de kan overkommes

Der er dog også en del forhindringer, som forskerne skal rundt om eller over for at komme i mål med forehavendet.

Kurt Gothelf peger på nogle forskellige problemer, der kan opstå, og som forskerne skal finde på måder at komme uden om, hvis det sker:

• For det første er de nye lægemidler kombinationer af DNA og proteiner, og det er ikke sikkert, at immunforsvaret bryder sig om at have den slags flydende rundt i kroppen. Måske vil immunforsvaret gå amok og nedbryde DNA’et og proteinerne i en rasende fart. Kurt Gothelf siger dog, at de indledende undersøgelser peger på, at det ikke sker.

• En anden udfordring er at finde det rigtige DNA-lignende molekyle, der skal hæfte lægemidlerne sammen. Forskerne arbejder både med kendte DNA-analoger, men udvikler også selv nye typer, der ikke nedbrydes i kroppen. Samtidig arbejder forskerne også med at udvikle metoder, hvor de pakker DNA’et tæt, så det bliver mere kompakt med en masse proteiner omkring sig. Det ser ud til at kunne forlænge DNA’ets og dermed lægemidlets levetid.

• Endelig skal hele proceduren gøres skalerbar, for at det nogensinde kan blive kommercielt interessant. Modificeret DNA og biologiske lægemidler er dyre komponenter at arbejde med, men det hele skal kunne laves billigt for at være et levedygtigt alternativ til traditionel medicin.

”Men ingen af problemerne er af en størrelse, hvor vi tror, at de ikke kan overkommes,” fortæller Kurt Gothelf.

Vil udvikle banebrydende diagnostiske metoder til at finde blodpropper

Kurt Gothelf håber og forventer, at forskerne om fire år, når projektet når sin afslutning, har vist, at det giver en klar klinisk fordel at kombinere lægemidler med DNA på den måde, som forskerne foreslår.

Han håber og tror også på, at forskerne har vist, at lægemidlerne kan designes på en måde, der i deres natur har gang på jorden, fordi det hverken er for dyrt eller kompliceret.

Endelig håber han på, at både lægemidler til cancer og til diagnosticering af åreforkalkninger er så langt fremme, at de er i gang med at blive testet i kliniske studier på mennesker.

”Med hensyn til åreforkalkninger håber jeg på, at vi er kommet frem til nye banebrydende måder at identificere og diagnosticere folk for risikoen for en blodprop. Der er en helt klar kommerciel interesse i det her, hvilket vi også kan mærke på vores industrielle samarbejdspartnere. En del af den kemi, som vi har udviklet, bliver allerede i dag benyttet inden for forskellige kommercielle områder, eksempelvis til at lave biosensorer, og flere vil nok få øjnene op for den,” siger Kurt Gothelf.

Kurt Gothelf modtog i 2017 en Novo Nordisk Foundation Challenge Programme-bevilling til projektet ”Center for Multifunctional Biomolecular Drug Design (CEMBID)”.