Graviditet er en tid med store forventninger og ofte bekymring for det kommende barns sundhed. For mødre med epilepsi indebærer denne periode yderligere overvejelser, især når det kommer til brugen af epilepsimedicin. Nogle typer af epilepsimedicin har nemlig vist sig at have en skadelig påvirkning af barnets hjerneudvikling. En ny undersøgelse viser nu, at selvom børn, der er født af mødre med epilepsi, har større risiko for selv at udvikle epilepsi, så øges denne risiko ikke yderligere ved, at moren bruger epilepsimedicin under graviditeten. Men selvom dette er gode nyheder, frarådes nogle typer epilepsimedicin stadig til gravide grundet andre risici.
Gravide med epilepsi står foran et vanskeligt valg: Skal de tage epilepsimedicin, som f.eks. valproat, under graviditeten og risikere barnets udvikling, eller undvære medicinen og øge risikoen for anfald? Valproat er effektivt mod epilepsi, men kan påvirke fosterets hjerneudvikling, hvilket rejser frygt for langsigtede konsekvenser for barnet. Dette dilemma mellem at sikre moderens sundhed og beskytte barnet mod potentielle skader gør beslutningsprocessen kompleks og belastende. Et nyt studie føjer ny og væsentlig viden til.
"I et stort studie baseret på mere end 38.000 børn født af mødre med epilepsi, kunne vi se, at epilepsi er hyppigere forekommende hos børn af mødre, der har været i behandling med valproat under graviditeten, sammenlignet med børn af mødre, der enten ikke havde brug for epilepsimedicin under graviditeten eller var i behandling med andre typer epilepsimedicin. Men vi konkluderer alligevel ud fra vores studie, at det formentlig ikke er udsættelsen for valproat i sig selv, der kan forklare den øgede risiko for epilepsi blandt børnene, bl.a. fordi risikoen for epilepsi var den samme som hos søskende, hvoraf den ene havde været udsat for valproat, men den anden ikke havde været udsat for valproat. Vi formoder derfor i stedet, at den højere forekomst af epilepsi blandt børn af mødre med epilepsi, der har brugt valproat, skyldes at den type epilepsi, man typisk behandler med valproat, er mere arvelig end andre former for epilepsi," forklarer seniorforsker Julie Werenberg Dreier fra Center for Registerforskning ved Aarhus BSS, Aarhus Universitet, som er en af hovedforfatterne på studiet.
Yderligere kompleksitet tilføjes
Brugen af epilepsimedicin under graviditet har været et kontroversielt emne i lang tid, primært på grund af bekymringer omkring medicinens sikkerhed og dens effekter på udviklingen af det ufødte barn.
"Særligt er valproat blevet undersøgt for sammenhæng med neurologiske fødselsdefekter og kognitive forstyrrelser i barnets tidlige udvikling. Epidemiologiske studier har vist, at børn udsat for valproat under graviditeten har højere risiko for autismespektrumforstyrrelser og lavere IQ," forklarer overlæge og professor på Aarhus Universitetshospital, Jakob Christensen, som er medforfatter på studiet.
Fundene har ført til strenge restriktioner på brugen af valproat blandt kvinder i den fødedygtige alder. En af forskerne på studiet, Rebecca L. Bromley fra University of Manchester i England, arbejder til dagligt med børn, der har været udsat for valproat under graviditeten og berettede under et møde for de danske forskere, at nogle forældre havde henvendt sig til hende, fordi deres barn nu havde fået diagnosticeret epilepsi.
"Disse børn bliver undersøgt og fulgt for udviklingsforstyrrelser, som man antager skyldes moderens brug af valproat. Når børnene så også udvikler epilepsi, er det nærliggende for forældrene at spekulere på, om medicinen også kan have bidraget til dette - men der var faktisk ikke rigtig nogen studier, som har kigget på netop det, formentlig fordi man jo nok i første omgang har tænkt, at barnets epilepsi snarere var relateret til moderens epilepsi fremfor hendes brug af epilepsimedicin," fortæller Julie Werenberg Dreier.
Yderligere kompleksitet tilføjes af den såkaldte "maternelle effekt," hvor børn af mødre med epilepsi har vist sig at have en højere forekomst af epilepsi sammenlignet med børn af fædre med samme tilstand.
"Dette har forstærket mistanken om, at moderens brug af epilepsimedicin under graviditeten kunne forstærke den øgede risiko for epilepsi, der allerede er hos børn af forældre med epilepsi, så der var et markant behov for detaljerede studier, der kunne afdække disse relationer mere præcist."
Ikke muligt, når datasættene er for små
Det nye studie tog udgangspunkt i en stor nordisk befolkningsbaseret undersøgelse i projektet SCAN-AED (www.scanaed.org), bestående af 38.663 børn født af mødre med epilepsi i perioden fra 1996 til 2017. Forskerne gjorde brug af medicinske registre til at indsamle information om mødrenes medicinbrug, epilepsidiagnoser og andre relevante helbredstilstande med det primære mål at evaluere sammenhængen mellem brug af epilepsimedicin under graviditeten og risikoen for epilepsi.
"Alle lægerne sagde på forhånd: 'Jamen, I kommer til at se, at børnene, hvis mødre har taget valproat, vil have en højere forekomst af epilepsi. Det skyldes, at den type epilepsi, man typisk behandler med valproat, ofte er en mere arvelig form. Hvis man bare kigger på data uden at gøre yderligere, så ville vi derfor bare se, at forekomsten ville være højest i den gruppe," fortæller Julie Werenberg Dreier.
Udover at tage højde for forstyrrende faktorer som fx mødrenes alder ved fødslen og socioøkonomisk status, blev der derfor også fokuseret på forskelle mellem søskende for at minimere den genetiske og miljømæssige forvirring, der kan opstå i observationelle studier. Dette gjorde det muligt at isolere effekten af epilepsimedicin mere præcist.
"Det var egentlig først, da vi fik adgang til de store nordiske databaser, at vi kunne lave nogle af de mere sofistikerede analyser, som også involverer søskendedata – noget der ofte ikke er muligt, når datasættene er for små."
Så selvom den indledende analyse indikerede en dobbelt så høj epilepsirisiko hos børn, hvor moren har brugt valproat under graviditeten sammenlignet med børn af mødre med epilepsi, der ikke havde brugt epilepsimedicin under graviditeten, viste de efterfølgende analyser, at der var god grund til at tro, at denne risikofordobling ikke skyldtes brugen af valproat. Det var først og fremmest bemærkelsesværdigt, at der ikke blev fundet nogen dosisafhængig sammenhæng mellem valproat og barnets epilepsirisiko.
"Hvis det var valproat, der var årsagen til epilepsi hos børnene, vil man typisk forvente, at risikoen er større, jo højere dosis af medicin moderen har taget. Og der kunne vi se, at risikoen var den samme, uanset om moren havde taget en lav dosis, middel dosis eller høj dosis af valproat, hvilket peger på, at den observerede risiko kunne skyldes andre underliggende faktorer."
For at være helt sikker
Som en ekstrakontrol på resultatet valgte forskerne også at se, om der var en dosis-respons sammenhæng med nogle af de etablerede sammenhænge med brug af valproat under graviditeten, som fx misdannelser og autisme hos børnene.
"Der kunne vi se, at der var højere risiko for både misdannelser og autisme, jo højere dosis af valproat var. Så det var formentlig ikke fordi vores dosiskategorisering var for dårlig," uddyber Julie Werenberg Dreier.
Typisk bruges valproat til en bestemt type af epilepsi, som er mere arvelig. Derfor sammenlignede forskerne også risikoen for epilepsi hos børn af mødre, der havde brugt valproat under graviditeten, med børn af mødre, der tidligere havde brugt valproat, men ikke under selve graviditeten, med den hypotese, at disse mødre formentlig har samme slags epilepsi.
"Når vi lavede den analyse, så kunne vi se, at der ikke længere var en signifikant forskel på børnenes risiko for epilepsi, hvilket igen peger på, at valproat ikke er forbundet med risikoen for epilepsi."
Det må tilskrives noget andet
Det sidste forskerne gjorde, var at kigge på søskende. I studiet sammenlignede forskerne risikoen i søskende, hvor moderen havde taget valproat i den ene af graviditeterne men ikke i den anden, og det pegede ikke på, at valproat var årsag til epilepsi.
"Når vi sammenlignede søskende, så var der ikke nogen forskel på de to søskendes risiko for at få epilepsi. Den var den samme. Derimod var der næsten 6 gange højere risiko, hvis man laver den samme søskendeanalyse for autisme, hvor det tidligere er vist, at valproat under graviditeten er forbundet med øget forekomst af autisme."
Alt i alt peger resultaterne i retning af, at selvom forekomsten af epilepsi er højere hos børn, der har været udsat for valproat under graviditeten, så kan vi ikke se, at det umiddelbart kan skyldes selve medicinen, men noget andet. Men da det som tidligere nævnt er vist, at børn af mødre med epilepsi har højere forekomst af epilepsi sammenlignet med børn af fædre med epilepsi, leder forskerne videre efter en forklaring.
En ret markant konsekvens
De nye fund er endnu en brik i forståelsen af den komplekse dynamik mellem epilepsi, graviditet og medicinering. Resultaterne understreger behovet for fortsat opmærksomhed på sikker og nøje vurdering af den medicinske behandling af kvinder med epilepsi. Selvom valproat i dette studie ikke kunne kædes sammen med en øget risiko for epilepsi hos børnene, så er der stærk dokumentation for øget risiko for mange andre udviklingsforstyrrelser hos børnene.
"Når det gælder valproat, har lægemiddelmyndighederne lavet nogle meget strenge krav til brug blandt kvinder i den fødedygtige alder. Der skal foreligge dokumentation for, at man har valgt lige præcis dette lægemiddel. Både læge og patient skal én gang om året skrive under på, at der ikke er andre former for epilepsimedicin, som kunne bruges i stedet."
Kvinder med epilepsi skriver derfor under på, at de er indforstået med den risiko, der måtte være, hvis hun bliver gravid, og at hun vil bruge svangerskabsforebyggende midler, mens medicinen tages.
"Problemet er, at fx valproat er et effektivt lægemiddel til at behandle epilepsi. Så kvinderne sidder i den lidt svære situation, hvor de skal sige: 'Skal jeg prøve at omstille mig til en anden type epilepsimedicin, hvor jeg måske risikerer at få anfald?' Og det kan være en så skræmmende oplevelse at have epileptiske anfald, at kvinderne nogle gange hellere vil vælge ikke at have børn end at skifte medicinsk behandling. Det er jo en ret markant konsekvens af at have epilepsi."
Jakob Christensen mener, det er vigtigt i den forbindelse at huske, at der er omkring 90% sandsynlighed for, at dit barn ikke får epilepsi, selvom moren har det, og at selvom det ikke er uproblematisk at have en kronisk sygdom som barn, så er der tale om en tilstand, som man i mange tilfælde kan behandle medicinsk uden de store problemer.
"Så selvom man kan sige, at valproat behandlingsmæssigt stadig er det sikre valg, så er det vigtigt - især for kvinder, der er i den fødedygtige alder – at sige, at med andre typer medicin som fx lamotrigin har vi efterhånden så meget viden om, at de både er sikre og effektive. Men det er bare ikke alle kvinder, der kan omstilles uden risiko for anfald," slutter Jakob Christensen.
