Leversygdommen MASH er ofte resultatet af usund kost gennem mange år, og på et tidspunkt kan leveren ikke mere og går til i inflammation og arvævsdannelse. Nu har forskere kortlagt, hvad der sker på det cellulære niveau, når leveren siger stop.
Metabolisk dysfunktion-associeret steatohepatitis (MASH) er det mundrette navn på en ganske almindelig leversygdom, der ofte er resultatet af mange års usund og fed kost.
På et tidspunkt giver leveren op, og så taler vi om skrumpelever, leverkræft og død.
Nu viser et nyt studie, hvad der sker på det cellulære niveau, når sunde leverceller går til grunde i arvæv og inflammation.
Opdagelsen peger blandt andet på, hvordan en helt specifik celletype er ansvarlig for MASH, hvordan lægemidler, der allerede er under udvikling, måske kan modvirke sygdommen, og hvordan tarmhormoner dagligt kæmper en kamp for at holde leveren kørende, selvom vi med vores kost og livsstil forsøger at ødelægge den.
»Med en større forståelse af de mekanismer, der kontrollerer levercellernes funktion og dysfunktion, kan vi bedre holde specifikke leverceller funktionelle, så de ikke bidrager til udvikling af MASH,« forklarer en af forskerne bag studiet, lektor Kim Ravnskjær fra Institut for Biokemi og Molekylær Biologi ved Syddansk Universitet.
Forskningen er offentliggjort i Journal of Hepatology.
MASH er dødsensfarligt
Udviklingen af MASH begynder typisk med, at fedt fra kroppens fedtvæv bliver optaget i de primære leverceller, hepatocytterne. Tilstanden kaldes for steatose, og det har rigtig mange mennesker i mere eller mindre grad. Navnlig er steatose og dermed MASH forbundet med svær overvægt og type 2-diabetes.
På et tidspunkt bliver hepatocytterne syge af alt det fedt, de skal optage, og så går de til grunde og starter derved en inflammatorisk reaktion.
Ved den inflammatoriske reaktion aktiveres nogle andre celler, der hedder stellate celler, og aktive stellate celler er ansvarlige for dannelsen af arvæv.
Når der over tid bliver ophobet for meget arvæv i leveren, leder det til skrumpelever og øget risiko for blandt andet leverkræft.
»Leveren har en stor overkapacitet, men efter mange år med fedt i leveren og deraf følgende leverbetændelse kan man komme til et punkt, hvor en så stor del af leveren har dannet arvæv, at den ikke længere fungerer tilstrækkeligt. Dette er irreversibelt og kan sætte leveren ud af funktion, hvilket kræver en levertransplantation,« forklarer Kim Ravnskjær.
Celler beskytter leveren, men kan også lede til sygdom
I studiet ønskede Kim Ravnskjær med sine kollegaer at kortlægge, hvad der helt præcist aktiverer de stellate celler og derved bidrager til leverens deroute.
Stellate celler er helt naturlige celler i leveren og spiller blandt andet en rolle i at regulere strømmen af blod til leveren i forbindelse med et måltid.
Stellate celler opsamler også A-vitamin, hvilket ellers er giftigt i for store mængder, og så frigiver de vitaminet langsomt til kroppen mellem måltider.
Cellerne har dog også en skyggetilværelse, hvor de forlader deres normale og forholdsvis inaktive stadie og bliver aktive i arvævsdannelsen.
»Tanken bag studiet var, at vi ville forstå, hvad der holder de stellate celler inaktive. Kan vi kopiere det hos patienter med begyndende leversygdom, kan vi måske også bremse MASH, før sygdommen udvikler sig til de mere alvorlige stadier,« siger Kim Ravnskjær.
Analyserede genetisk udtryk i de enkelte leverceller
Til formålet benyttede forskerne det, der hedder ”single celle RNA-sequencing”, hvor de med helt specielle teknikker og analysemetoder er i stand til at kortlægge det genetiske udtryk i hver enkelt af 10.000-vis af leverceller.
Forskerne lavede deres analyser i stellate celler fra mus, hvor nogle mus blev fodret med en typisk vestlig diæt, altså med meget sukker, fedt og kolesterol, mens andre mus blev fodret med en sund kost.
Derved kunne forskerne identificere, hvad der molekylært ligger til grund for aktivering af stellate celler under udvikling af MASH.
Stellate celler under stram regulering
Ud af forsøget trak forskerne to hovedobservationer.
For det første fandt de, at transkriptionsfaktoren FXR, som er en galdesyrereceptor, findes og er særdeles aktiv i stellate celler.
Det vil sige, at stellate celler kan blive påvirket af galdesyrer.
Helt specifikt fandt forskerne, at FXR er højt udtrykt i hvilende stellate celler, men at aktiviteten falder, i takt med at stellate celler selv bliver aktiveret og destruktive i MASH.
Kim Ravnskjær fortæller, at denne observation er særdeles interessant, fordi et lægemiddel, der ligner kroppens galdesyrer og netop nu bliver undersøgt i et fase 3-studie, altså i mennesker, er målrettet netop FXR. De nye resultater kunne tyde på, at dette lægemiddel måske hæmmer arvævsdannelse netop ved at modvirke aktiveringen af de stellate celler.
»Vi kan se, at hvis man kan øge aktiviteten af FXR, kan man dæmpe aktiviteten af de stellate celler og bevare deres normale funktioner, hvilket er sigtet i en sygdomskontekst, fordi det kan være med til at holde arvævsdannelsen nede. Vores resultater understøtter, at det kan lade sig gøre i de lægemiddelforsøg, der bliver foretaget lige nu med mennesker,« forklarer Kim Ravnskjær.
Tarmhormoner kan være lægemidler
Den anden observation i studiet var, at der på overfladen af de stellate celler sidder mange af den type receptorer, der hedder G-protein-koblede receptorer, og styrer funktionen af de stellate celler.
Igen ser FXR ud til at spille en rolle på den måde, at FXR holder generne for disse receptorer tændte, så de stellate celler kan forblive inaktive.
Når FXR til gengæld mister sin aktivitet, falder receptorernes udtryk også, så de stellate celler nemmere aktiveres.
FXR er dog ikke alene om at have indflydelse på de G-protein-koblede receptorer.
Nogle hormoner fra tarmen kan gennem disse G-protein-koblede receptorer holde de stellate celler inaktive og ligesom minde dem om, hvad deres funktion i leveren er, nemlig at regulere strømmen af blod i leveren og opsamlingen af A-vitamin.
Tarmhormoner bliver udskilt fra tarmen, når vi spiser, og derved er vores indtag af mad med til at fortælle de stellate celler, at de skal forholde sig i ro og ikke danne arvæv.
»Det peger på det interessante perspektiv, at vi med lignende hormoner kan stimulere de G-protein-koblede receptorer på overfladen af stellate celler hos patienter med MASH og derved muligvis bremse de stellate cellers skadelige dannelse af arvæv i leveren« siger Kim Ravnskjær.
