Ved hjælp af banebrydende organisk kemi har danske forskere gjort det muligt kraftigt at reducere den cellulære toksicitet i en glemt klasse af antibiotika, som bakterier har meget svært ved at danne resistens imod.
Før alle begyndte at tale om COVID-19, snakkede forskere, læger og sundhedsorganisationer verden over om antibiotikaresistens.
Antibiotikaresistens er sammenlignet med COVID-19 på sigt en langt større trussel mod verdens sundhedstilstand, for hvis vi en dag ikke længere har stoffer til at nedkæmpe bakterier, kan noget så simpelt som en operation blive alt for farlig at udføre, fordi det ikke længere vil være muligt at slå en infektion ned.
Vi har med andre ord desperat brug for nye former for antibiotika. Danske forskere har udviklet en meget smart metode til at producere lovende nye kandidater.
Ved hjælp af banebrydende organisk kemi har de danske forskere klippet og klistret i nogle naturligt forekommende stoffer og gjort dem til potente antibiotika.
Både teknikken og de nye antibiotiske stoffer er præsenteret i Nature Chemistry.
”Vi har kendt til den her stofklasse længe, men vi har ikke kunnet bruge dem i mennesker, fordi de kan være skadelige for humane celler. De egenskaber har vi dog kraftigt reduceret i stofferne, så de nu kan være attraktive som antibiotika-kandidater til at bekæmpe problemet med stigende resistens,” fortæller lektor Thomas B. Poulsen fra Institut for Kemi ved Aarhus Universitet.
Antibiotikaene er der, men vi kan ikke bruge dem i mennesker
Det nye forskningsarbejde drejer sig om den klasse af stoffer, som hedder polyæter ionoforer.
Polyæter ionoforer er en klasse af potentielt set brugbare antibiotiske stoffer, som man har kendt til i mange år. De har nogle meget attraktive egenskaber, når det kommer til at slå specielt grampositive bakterier som stafylokokker, streptokokker og listeria ihjel. Stofferne har desuden anti-parasitiske egenskaber.
Ionoforerne virker ved at binde til membransystemer og flytte ioner fra den ene side af membranerne til den anden. Det ødelægger over tid de livsnødvendige iongradienter, og så stiller bakterien træskoene.
”Samtidig har bakterierne tilsyneladende meget svært ved at udvikle resistens mod den mekanisme, som polyæter ionoforerne angriber dem med,” forklarer Thomas B. Poulsen.
Nu lyder alt måske fryd og gammen, men selvom forskere i mange år har kendt til den antibiotiske effekt af polyæter ionoforer, har det alligevel ikke før været muligt at betragte disse som mulige behandlinger til bakterieinfektioner i mennesker. Det skyldes, at polyæter ionoforer også kan påvirke cellemembranen i humane celler, og det er potentielt set giftigt for både cellen og for hele mennesket.
”Selvom man faktisk har benyttet polyæter ionoforer til blandt andet at bekæmpe parasitinfektioner i dyr, vil de i deres nuværende form ikke kunne blive godkendt til behandling af mennesker. Det sætter deres celletoksicitet en stopper for – det terapeutiske vindue er simpelthen ikke stort nok. Så hvis vi skal bruge dem i mennesker, skal vi finde en måde til at gøre dem mere selektive over for bakterier og med minimale effekter på humane celler. Det er netop, hvad vi har gjort,” siger Thomas B. Poulsen.
Springer komplekse kemiske synteseveje over
I studiet har Thomas B. Poulsen med sine kollegaer, som også inkluderer forskere fra Institut for Bio- og Kemiteknologi på Aarhus Universitet, udviklet en revolutionerende teknologi til at ændre på egenskaberne i polyæter ionoforer.
Under normale omstændigheder skal forskere, hvis de vil ændre på egenskaberne i komplekse organiske molekyler, igennem en lang række syntesetrin for at komme frem til de endelige stoffer.
Det er således ikke bare fra A til B, hvor A er de kemikalier, man kan købe, men nærmere fra A til Å, idet de kemiske syntesetrin kan være så mange og så komplekse, at selvom det måske kan lade sig gøre på papir, kan det være praktisk umuligt i den virkelige verden.
Desuden kan forskerne ikke på forhånd vide, om en bestemt polyæter ionofor vil være selektiv over for bakterielle celler sammenlignet med humane celler, så man har brug for at kunne komme frem til nye molekyler hurtigere og mere effektivt.
Klippede kemiske moduler sammen til et nyt antibiotikum
I stedet for at forsøge at syntetisere sig frem til ionoforer med attraktive egenskaber fra scratch har Thomas B. Poulsen ”snydt” og genbrugt det, som naturen allerede har udviklet.
Det har han gjort ved at klippe ionoforerne fra hinanden med en kemisk saks og derefter vilkårligt sætte dem sammen.
Thomas B. Poulsen forklarer, at polyæter ionoforer er opbygget i moduler, som han kemisk har skilt ad og samlet igen som legoklodser.
Derved har han konstrueret ionoforer med andre end de oprindelige egenskaber. Nogle har ikke været interessante, mens andre har sprængt de selektivitetsrammer, som de naturligt forekommende medlemmer af stofklassen har.
”Studiet er et proof-of-concept på, at det kan lade sig gøre at snuppe de komponenter i komplekse organiske molekyler, som man vil bruge, og så sætte dem sammen på en ny måde og skabe en helt ny klasse af ionoforer. Derved omgår vi de ekstremt lange syntesesekvenser, som vi ellers havde været nødsaget til at forsøge at udvikle. Faktisk ville man formodentligt slet ikke have forsøgt,” siger han.
Nyt antibiotikum påvirker slet ikke humane celler
Resultatet af legen med de molekylære legoklodser er et helt nyt antibiotikum, som har bibeholdt den antimikrobielle aktivitet af de naturlige ionoforer, men som samtidig er mere selektiv over for bakterier end humane celler.
Forskerne karakteriserede ionoforernes egenskaber i forskellige typer forsøg.
I det ene forsøg undersøgte forskerne meget simpelt, om det nyudviklede antibiotikum kunne slå bakterieceller ihjel uden samtidig at være toksisk overfor humane celler. Det kunne det tre til ti gange bedre end de kendte polyæter ionoforer, som blev brugt til sammenligning.
Nogle stoffer er måske ikke direkte giftige for vores celler, men kan alligevel godt påvirke dem, og det er derfor ikke hensigtsmæssigt, når vi snakker om antibiotika, der helst bare skal slå bakterier ihjel og ikke påvirke os.
I det andet forsøg brugte forskerne derfor en avanceret farvningsteknik (cell painting) til at undersøge, om det nye antibiotika alligevel påvirkede humane celler, selvom det ikke slog dem ihjel.
”Dette eksperiment viste imidlertid, at ikke kun vores strukturelle ændringer reducerede den uønskede cellulære toksicitet af de originale ionoforer, men de nye stoffer påvirkede heller ikke humane celler på andre måder. Dette adskiller sig igen fra de oprindelige ionoforer, der kan have flere effekter i koncentrationer, hvor de ikke er åbenlyst giftige,” forklarer Thomas B. Poulsen.
Forskeren uddyber, at der i landbruget bliver benyttet en håndfuld polyæter ionoforer, som derfor er tilgængelige på industriel skala, så der er mange muligheder for at designe nye antibiotika til mennesker på baggrund af dem.
Skal undersøges i dyr – og derefter mennesker
Det næste skridt i Thomas B. Poulsens forskning er at udføre flere undersøgelser med det nyudviklede antibiotikum eller næste generation, som allerede er under udvikling.
For det første skal det undersøges i forsøgsdyr, men planen er senere at bringe det i kliniske forsøg med mennesker.
Mange store internationale aktører leder med lys og lygte efter nye former for antibiotika, der forhåbentlig kan afbøde den bakterielle krise, som verden er på vej ind i. Måske kan Thomas B. Poulsens syntetiske ionoforer eller teknologi til at udvikle nye klasser af antibiotika være et våben i det arsenal.
”Vi kigger ind i en fremtid, hvor man anslår, at millioner af mennesker årligt vil dø af infektioner med resistente bakterier. Derfor leder man efter nye stoffer, som kan bringes ind i kampen mod resistensudvikling, og der har ionoforerne de egenskaber, der skal til, hvis vi kan lære at tøjle dem,” siger Thomas B. Poulsen.
