En enkelt ændring i et enkelt gen kan have stor indflydelse på ens liv. Mennesker med en type af mutation får akondroplasi, hvorved de får kort statur, mindre kranieplads til hjernen og stærke respiratoriske komplikationer. Indtil nu har man kun kunnet behandle symptomer gennem smertefulde knogleforlængede operationer. Nu har forskere fundet en molekylær fælde, der kan fange de proteiner, der forårsager sygdommen. Behandlingen er allerede på vej i fase 1-test.
Vækst er normalt godt, men ikke, hvis den er uhæmmet. Derfor er menneskets krop også udstyret med mekanismer, der kan dæmpe vækst. Genfejl i den hæmningsmekanisme rammer ca. 1 ud af 25.000 børn, hvilket gør, at de bliver markant lavere end gennemsnittet. Hvad værre er, så rammes helt små børn af livsfarlige komplikationer forårsaget af akondroplasi, da pladsen til hjernen bliver for trang. Andre dele af kroppen udvikler sig ikke anderledes, hvilket for eksempel forårsager vejrtrækningsproblemer. I dag må lidelsens symptomer behandles, men i en nær fremtid kan selve årsagen til lidelsen formentlig fjernes.
”De her børn er ramt af, at den mekanisme, der hjælper til at dæmpe deres vækst, er konstant aktiv. Derfor dæmpes deres vækst ekstraordinært. Den nye forskning tyder på, at det kan lade sig gøre at fange det hæmmende signalstof ved hjælp af et protein kaldet TA-46, og hvis vi kan behandle børnene, allerede fra de er spæde, kan vi normalisere deres vækst, så de undgår de alvorlige følgekomplikationer på hjerne, rygmarv og luftveje,” forklarer Luca Santarelli, der er Chief Executive Officer ved Therachon, som står for udvikling og test af den nye behandling.
Livsfarlig tilstand for hjernen
97 % af alle tilfælde af akondroplasi skyldes den samme ændring i FGFR3-genet. Dette gen koder for det protein, der udgør den såkaldte FGF3-receptor. Hos de fleste mennesker binder FGF3 til receptoren på overfladen af cellerne. Derved sendes et signal om, at der skal skrues ned for væksten. Når receptoren har sendt signalet, bliver FGF3 optaget og nedbrudt i cellen, men hos mennesker med akondroplasi er der en ændring i receptoren, der gør, at FGF3 ikke optages og nedbrydes.
”Derfor hæmmes væksten af knoglerne hos de her børn konstant, og den eneste kendte behandling er en procedure, hvor børnenes knogler forlænges ved en ekstremt invasiv og smertefuld kirurgisk metode. Med den nye medicin håber vi at kunne behandle selve årsagen til lidelsen, så børnene helt eller delvist kan slippe for de potentielt livsvarige symptomer.”
Udadtil er det mest synlige bevis på akondroplasi en lavere højde. Mænd med akondroplasi bliver i gennemsnit kun 131 cm, mens kvinder bliver 123 cm høje. Den lavere højde og rækkevidde kan gøre en hverdag udfordrende med alt fra at køre bil til at købe ind. Endnu mere alvorlige er dog de alvorlige symptomer, der rammer småbørn med akondroplasi
”Især i overgangen mellem kranie og rygmarv – den såkaldt kranio-cervikale overgang – kan der opstå en livsfarlig tilstand, hvor pladsen til hjernen bliver for trang. Det kan have døden til følge. Vi håber derfor, at vi med den nye behandling kan sikre, at børnenes vækst normaliseres, allerede fra de er spæde.”
Et Eureka-øjeblik
Ideen til den nye behandling stammer tilbage fra 2013, hvor de franske forskere Elvire Gouze, Stephanie Garcia og deres kollegaer fra Mediterranean Center for Molecular Medicine i Nice havde bemærket, at problemer med FGF3-receptoren også fandtes i patienter med blærekræft. Her havde man med nogen succes forsøgt sig med antistoffer mod FGF3, men de franske forskere kom på en endnu mere genial ide.
”Det lykkedes dem at fremstille en opløselig form af receptoren, der kan binde FGF3 og fange det, så det ikke bandt sig på cellernes receptor. Når de behandlede mus med den flydende receptor, dæmpedes de væksthæmmende signaler, så musenes knogler udviklede sig næsten normalt. Det var et Eureka-øjeblik, for resultaterne talte deres meget tydelige sprog.”
De opløselige FGF3-receptorer fanger som en fælde simpelthen de overskydende FGF3-molekyler, så det ikke længere er et problem, at receptorerne på celleoverfladerne ikke fungerer optimalt. Forskningsresultatet var så overbevisende og entydigt, at det ikke skortede på investorer til at omsætte forskningen til en egentlig behandling. Her var det Therachon, der trak det længste strå.
”Det er sjældent med en lidelse, hvor både årsag og behandling er så tydelig og kan kvantificeres så nemt. Da metoden med medicinsk at fange problemfyldte molekyler har været benyttet før, var der heller ingen betænkeligheder her. Endnu viste forsøgene heller ingen tegn på markante bivirkninger.”
Tidlig behandling mulig
Selv om resultater og metode var åbenbare, var der som altid inden for lægemiddeludvikling store udfordringer i det videre forløb hen imod en medicin, der kunne sendes på markedet. Den franske prototype havde især den udfordring, at den var ustabil. Forskerne måtte derfor i gang med at udvikle nye og mere stabile versioner af den opløselige receptor.
”Vi har brugt de seneste år på at videreudvikle stoffet til en version, der er stabil såvel under opbevaring på hospitaler, som efter det er sprøjtet ind i kroppen, hvor det skal virke. I starten af 2016 var vi endelig tilfredse med kandidaten TA-46, som vi arbejder videre med, og vi er her i starten af 2018 gået i gang med fase 1-forsøg til vurdering af sikkerhed og bivirkninger og doser hos raske frivillige.”
Endnu er det for tidligt at spå om, hvornår den nye behandling er færdigtestet, da der forestår både fase 2- og fase 3-forsøg. Forskerne håber dog at kunne tilbyde behandling som led i det kliniske forsøgsprogram til personer med akondroplasi inden for det næste års tid. Planen er, at behandlingen i første omgang skal gives som en ugentlig indsprøjtning til børn og unge, der lever med akondroplasi.
”Det er dog i stigende grad muligt at diagnosticere børn allerede i fostertilstanden ved hjælp af prænatale ultralydsskanninger, så måske vil det over tid blive muligt at behandle børnene allerede tidligt i livet, så vi måske kan skåne børnene for de komplikationer og den øgede risiko for at dø i de første år af deres liv.”
Artiklen “Postnatal soluble FGFR3 therapy rescues achondroplasia symptoms and restores bone growth in mice” er udgivet i Sci Transl Med. Novo Holdings har i 2018 sammen med investorer fra Cowen Healthcare Investments, Pfizer Ventures og Tekla Capital Management LLC investeret $60 mio. i Therachons videre udvikling af behandlingen mod akondroplasi.
