Muligheden for at bruge peptider og proteiner som lægemidler i tabletform er ofte begrænset af, at lægemidlerne bliver nedbrudt i fordøjelsessystemet, inden de – i meget begrænset omfang – bliver optaget i kroppen. Danske forskere vil være med til at løse problemet.
Danske forskere vil løse udfordringen med at lave medicin med peptider eller proteiner i tabletform.
Hvis de kommer i mål, åbner det et helt nyt marked for lægemidler mod alt fra metaboliske sygdomme til tarminfektioner.
Det er noget af en gordisk knude, som forskerne skal hugge over, men ikke desto mindre har de allerede de første succeser i bogen. Håbet er, at de ved udgangen af et stort igangværende projekt har udviklet en viden- og teknologiplatform, som vil revolutionere de muligheder, som medicinalindustrien har for at lave medicin.
”Vi er drevet af et ønske om bedre at kunne udnytte peptider og proteiner i fremstilling af lægemidler, og så vil vi gerne vide, hvordan tingene hænger sammen, når peptider og proteiner interagerer med kroppen,” fortæller professor Hanne Mørck Nielsen fra Center for Biopharmaceuticals and Biobarriers in Drug Delivery, Institut for Farmaci, Københavns Universitet.
Hanne Mørck Nielsen har sammen med sine kollegaer modtaget en stor Challenge Programme-bevilling fra Novo Nordisk Fonden til at komme til bunds i problemstillingen.
Medicin med peptider og proteiner rummer store muligheder
De fleste former for oral medicin består af små molekyler, der hverken er peptider eller proteiner, fordi det er svært at lave oral medicin med netop peptider og proteiner.
Men netop peptider og proteiner er meget interessante i et lægemiddeløjemed, fordi de kan erstatte eller interagere med kroppens egne signalveje og på den måde hjælpe kroppen til selv at modvirke eksempelvis metaboliske sygdomme eller bekæmpe inflammatoriske tarmsygdomme.
Der er dog ét altoverskyggende problem i at indtage peptider og proteiner gennem munden: Kroppens fordøjelsessystem piller simpelthen peptidet eller proteinet i småstykker, inden det overhovedet når at have en effekt.
Først kommer lægemiddelstoffet i kontakt med mavesyren, og hvis den sure væske ikke gør kål på peptidet eller proteinet, gør fordøjelsessystemets mange enzymer det.
Det var eksempelvis netop det problem, Novo Nordisk boksede med, da virksomheden skulle udvikle sit orale peptidlægemiddel med stoffet semaglutid. Hvis det bare blev givet oralt i ren form, ville det blive nedbrudt, inden det kunne nå at have en effekt.
”Kroppen er gearet til at nedbryde de peptider og proteiner, som vi indtager gennem munden, og det er den store udfordring for lægemiddelindustrien. For hvordan kan vi få et lægemiddelstof optaget over tarmvæggen, hvis det allerede er blevet nedbrudt, lang tid inden det når derned?” spørger Hanne Mørck Nielsen.
Over 90 pct. af peptid- og proteinmedicin gives med kanyle
Det ovennævnte problem gør, at langt størstedelen af medicin mod metaboliske og inflammatoriske sygdomme med peptider eller proteiner gives som indsprøjtninger. For mange personer med eksempelvis diabetes er det en daglig gene.
Lægemidler til injektion er også fordyrende for medicinalfirmaerne, fordi det sætter store krav til sterilitet i produktionen.
Derfor er oral medicin baseret på peptider og proteiner interessante at gøre forsøg med, da de kan få de virksomme stoffer ud i blodet gennem tarmen.
Medicin baseret på proteiner kan være meget relevant og interessant i forhold til at behandle tarmsygdomme som colitis ulcerosa eller Crohns sygdom, hvor medicinen helst skal afleveres på det sted i tarmen, hvor betændelsen har fået fat.
Medicin baseret på peptider kan i mange tilfælde også være nyttig til at behandle mennesker med metaboliske sygdomme, da peptiderne ofte indgår i de signalveje, som fører til forhøjet blodtryk, fedme, forhøjet kolesteroltal, forhøjet blodsukker, m.m.
”I dag bliver mindst 90 pct. af al peptid- og proteinmedicin givet som injektion, men det er ikke altid hensigtsmæssigt af flere grunde,” siger Hanne Mørck Nielsen.
Vil danne bro mellem flere måder at tackle problemstillingen på
Problemet med at få peptider og proteiner helskindet fra munden til tarmen kan angribes på forskellige måder.
• Lægemiddelproducenter kan arbejde på den tablet eller kapsel, som fragter lægemiddelstoffet ned til tarmen. De kan forsøge at designe tabletten eller kapslen til først at blive opløst meget sent, så lægemiddelstoffet først bliver frigivet, når medicinen lige akkurat er ankommet dér, hvor medicinen kan blive optaget over tarmvæggen. Det kan være en del af den rigtige løsning i nogle tilfælde.
• Lægemiddelproducenter kan forsøge at ændre på strukturen af lægemiddelstoffet, så kroppens fordøjelsesenzymer ikke så let kan komme ind og nedbryde det. Det skal selvfølgelig gøres på en måde, så lægemiddelstoffet stadig virker. Denne løsning kan være den rigtige i andre tilfælde, men det kan ikke altid lade sig gøre.
• Lægemiddelproducenter kan justere indholdet af tabletten eller kapslen med funktionelle hjælpestoffer, såsom celleindtrængende peptider, der er designet til at guide en større fraktion af et peptidbaseret lægemiddelstof hen til og ind over tarmvæggen.
Hanne Mørck Nielsens forskning ligger i spændet mellem disse muligheder. Hun forsøger at skabe viden og løsninger, der kan fungere som bro mellem dem.
”Der sker en masse ting i kroppen, fra lægemidlet bliver indtaget, til det bliver optaget over mave- eller tarmvæggen, og hele denne biologiske og kemiske proces vil vi gerne forstå og have mulighed for at påvirke på en sikker måde for personen, som tager lægemidlet,” forklarer Hanne Mørck Nielsen.
Tarmvæggen er designet til at holde fremmede stoffer ude
Nogle af de løsninger, som Hanne Mørck Nielsen arbejder på, forsøger at skabe bedre viden i forhold til at forstå, hvad der sker, når et lægemiddelstof skal over tarmvæggen.
Tarmvæggen er en forholdsvis uigennemtrængelig barriere af tarmceller, der er bundet sammen af samlingsproteiner, som holder cellerne sammen ligesom en lynlås.
Samlet set forhindrer laget af tarmceller og celle-samlingsproteiner fremmede proteiner og peptider uden adgangsbillet i at trænge ind til blodbanen på den anden side af tarmvæggen. Dette er et helt naturligt forsvarsværk mod fremmedlegemer, men det blokerer også for potentielt gavnlige proteiner og peptider.
Ydermere er hele overfladen af tarmvæggen dækket af et slimlag, som proteinerne og peptiderne først skal igennem for overhovedet at komme ind til tarmcellerne.
”Udviklere af nye orale lægemiddelstoffer baseret på peptider eller proteiner skal skrue på flere forskellige knapper for at få dem til at virke. For eksempel kan tabletten eller kapslen have nogle hjælpestoffer, som hjælper peptidet eller proteinet henover slimlaget og eventuelt igennem tarmvæggen. I den sammenhæng er vi nødt til først at forstå, hvordan forskellige hjælpestoffer interagerer med lægemiddelstoffet, med slimlaget og med tarmvæggen. Et andet eksempel er at sætte en aktiv molekylegruppe på peptidet, såsom en celleindtrængende peptid, så tarmcellerne lettere lukker det ind,” forklarer Hanne Mørck Nielsen.
Hjælpestoffer beskytter proteinet og peptider
Et andet fokusområde i Hanne Mørck Nielsens forskning er en anden type af hjælpestof, som afskærmer peptiderne og proteinerne, mens de glider ned gennem fordøjelsessystemet.
Både peptider og proteiner har følsomme steder i deres strukturer, hvor fordøjelsesenzymer kan gribe fat i dem og begynde nedbrydningen.
Hvis disse følsomme steder med hjælpestoffer kan afskærmes, kan lægemiddelstoffet overleve meget længere i fordøjelseskanalen. Dette har stor betydning for, hvor meget af det aktive stof der er tilgængeligt for optagelse og effekt.
”Men det er ikke sådan, at lægemiddelstoffer og hjælpestoffer bare kan blandes i en tablet, og så fungerer det. Lægemiddelstoffet og hjælpestofferne interagerer ofte med hinanden for at få det til at virke, og netop denne interaktion er vigtig at forstå. Ydermere er der stor variation i lægemiddelstoffer, så ét hjælpestof, som virker på ét lægemiddelstof, virker måske ikke sammen med et andet. Mere detaljerede undersøgelser og en mere detaljeret forståelse af hjælpestoffernes interaktioner med lægemiddelstoffer er påkrævet for at kunne overføre et koncept fra én form for medicin til en anden,” siger Hanne Mørck Nielsen.
Nye hjælpestoffer er svære at få godkendt
Et helt selvstændigt problem med hjælpestofferne er, at de relevante sundhedsmyndigheder skal teste dem grundigt og godkende dem, før de kan bruges i ny medicin.
Det kræver en hel række forsøg i dyr og mennesker, før et hjælpestof kan godkendes til brug i mennesker.
Derfor fokuserer Hanne Mørck Nielsen og hendes forskningsgruppe også specielt på allerede godkendte hjælpestoffer såvel som nye og mere specifikke hjælpestoffer, som er udviklet eller er under udvikling.
”Vi samarbejder tæt med andre forskningsgrupper, som har hver deres kompetenceområde. Den ene gruppe er eksperter i at syntetisere peptider, så når vi får en god idé til at modificere et peptid eller et eksisterende hjælpestof, så laver de det til os. Andre af vores samarbejdsgrupper har ekspertise inden for forskellige detaljerede analysemetoder,” fortæller Hanne Mørck Nielsen.
Peptider fra HIV som en model for at transportere lægemidler ind i celler
Det store forskningsprojekt er sat til at vare 6 år, men allerede 2,5 år henne i processen har forskningsgruppen opnået deres første succeser.
Udgangspunktet for projektet var et stort EU-projekt med 23 samarbejdspartnere, som arbejdede sammen for at forstå nogle specifikke bærerpeptider, der kan hjælpe med at bære orale peptider til tarmvæggen og ind i tarmcellerne.
Bærerpeptiderne er designet, så de er baseret på lignende strukturer af peptider fra HIV, og netop disse peptider har strukturen til at kunne trænge ind i celler.
I forskningen har Hanne Mørck Nielsens gruppe arbejdet videre med disse peptider for at forstå, hvordan de fungerer, og hvordan de interagerer med tarmcellerne.
”Vores første forsøg har givet os en bedre forståelse af, hvordan de både interagerer med tarmvæggens celler og med det aktive lægemiddelmolekyle,” siger Hanne Mørck Nielsen.
Flere forsøg viser, at forskerne har fat i noget
Forsøgene i Hanne Mørck Nielsens laboratorium er opbygget som en tretrinsraket.
• Forskerne undersøger de relevante hjælpestoffer i en væske.
• Derefter undersøger de dem i en cellekultur.
• Til sidst studerer de dem i rotter.
”Vores forsøg har indtil videre vist sig at komplementere hinanden meget godt, så det, vi finder i den ene type forsøg, finder vi også i de andre,” siger Hanne Mørck Nielsen.
Forskergruppen arbejder specifik med små peptidhormoner, herunder insulin, og i flere tilfælde viser alle forsøgene, at hjælpestofferne interagerer med lægemiddelstofferne, og at interaktionen påvirker, hvordan lægemiddelstoffet bliver optaget i cellerne.
Vil skabe en platform af viden inden for området
Hanne Mørck Nielsen håber, at hun, når projektet er afsluttet om 3,5 år, vil stå med en vidensplatform, der er værd at arbejde videre med.
Hun har et mål om at have skabt fundamentet for en forståelse, som kan gavne både forskningen og industrien i fremtiden.
”Selvfølgelig vil det være rart, hvis vi står med et hjælpestof, som kan fungere sammen med en masse peptider, men det er ikke målet i sig selv. Målet er at få en akademisk forståelse af, hvilke knapper der skal skrues på i forhold til at designe et oralt lægemiddel baseret på peptider eller proteiner. Så vil vi også gerne finde ud af, hvilke teknikker der skal bruges for at skrue på knapperne. Derudover vil vi gerne gøre vores arbejde til et samlingspunkt, der kan tiltrække flere samarbejdspartnere både i Danmark og internationalt, så forskningsområdet bliver ved med at blive dyrket og udviklet,” siger Hanne Mørck Nielsen.
”Applications and challenges for use of cell-penetrating peptides as delivery vectors for peptide and protein cargos” er udgivet i International Journal of Molecular Sciences. Hanne Mørck Nielsen modtog i 2016 en Challenge Programme-bevilling fra Novo Nordisk Fonden til Center for Biopharmaceuticals and Biobarriers in Drug Delivery.
