Fremtidens piller er 3D-printede, så de sidder bedre fast på tarmenes overflade

Sygdom og behandling 5. feb 2023 4 min Head of Section, Professor Anja Boisen, PhD Rolf Bech Kjeldsen Skrevet af Morten Busch

De fleste mennesker foretrækker formentlig en pille frem for en indsprøjtning, når de skal have medicin. Før indholdet af en pille kan optages, skal mave-tarmkanalens barske miljø dog først tilbagelægges. Trods årtiers udvikling har langt de fleste piller stadig den samme overordnede overflade og struktur. Ved hjælp af en specialbygget mikroskopisk 3D-printer udfordrer forskere nu pillers 3D-struktur. De printer dem med små søjler eller pile, så de kan hægte sig bedre fast til tarmenes overflade, inden deres indhold sendes over tarmens barriere til blodbanen.

Verdenshistoriens første beskrivelse af piller findes på gamle egyptiske papyrusruller, hvor man har mikset brøddej, honning eller fedt til små bolde for at få gavnlige plantepulvere eller krydderier til at glide lettere ned. Siden da er videnskaben nået langt – så langt, at medicin i fremtiden vil blive i små biologisk motordrevne og nedbrydelige bokse. Ved deres endemål i kroppen kastes der anker, og først her åbnes det lille låg, så medicinen kan frigives og virke præcis, hvor den skal.

”Vi kan allerede lave små beholdere med medicin på størrelse med et sukkerkrystal – udstyre dem med et låg, som først åbnes i tarmen. Men hvis stoffet bare frigives midt i tarmen, ødelægges det, så vi har udviklet en mikroskopisk 3D-printer, der kan skabe strukturer på overfladen, hvilket gør, at pillen sætter sig fast på tarmvæggen, så chancerne for, at de kommer igennem, forøges væsentlig. Vi kan ovenikøbet nu følge de mikroskopiske beholdere, mens de rejser gennem kroppen, så vi kan se, om de bremses undervejs, og hvor længe de bliver siddende i tarmen. Dette kan blive afgørende for at få nye typer medicin på pilleform,” forklarer professor Anja Boisen fra Institut for Sundhedsteknologi på Danmarks Tekniske Universitet.

Hackede en Blu-ray-afspiller

Forhindringer er der nok af, når medicin skal igennem den farefulde tur fra munden til tarmen, hvor det virksomme stof i sidste ende typisk bliver optaget i blodet og bringes videre rundt i kroppen. Galdesalte, enzymer, bugspytkirtelsekret samt kraftige sure og basiske udsving kan gøre det af med selv de mest hårdføre kemiske forbindelser. Derudover er overfladen af mave-tarmkanalen dækket af et slimlag af varierende tykkelse, som er en sidste forsvarslinje for kroppen til at undgå optagelse af uønskede stoffer.

”Hvis medicinen bare rejser gennem dit tarmsystem og kommer ud, så har de egentlig aldrig været inde i kroppen. Medicindoseringen vil i så fald bare være helt spildt. Derfor er det meget afgørende at lave strukturer på pillernes overflade, f.eks. arme, pile, ankre eller hvad som helst, som hjælper med at holde fast i det slim, som dækker epitelet (overfladen af tarmen), så pillerne bliver der i så lang tid, at stofferne kan nå at komme over tarmbarrieren. Vi har derfor arbejdet intenst på at fabrikere og teste de her mikrostrukturer,” fortæller Anja Boisen.

Det gav forskerne idéen til at 3D-printe de små strukturer på pilleoverfladerne. Problemet var dog, at de var mindre, end hvad man normalt ville kunne printe inden for en overskuelig tidsramme. Der fandtes ingen printer til formålet, før Anja Boisens kollega lektor Edwin En-Te Hwu hackede en Blu-ray-afspiller og genbrugte læsehovedet til at lave en 3D-printer til relativt hurtig mikroskala-printning.

”Det er meget unikt, fordi det bare er en lille bitte printer som kan printe med en rigtig høj mikroskala-opløsning, samtidig med at den er hurtigere end andre lignende 3D-printere på markedet. Og så er den desuden ikke så dyr at bygge. Med 3D-printeren kan vi nemt tilføje forskellige strukturer på overfladen af vores mikroenheder. Vi afprøvede blandt andet en pileform – en slags anker – så når pillen bevæger sig ned igennem dine tarme, så vil pilen på tidspunkter gribe fast i overfladen af tarmen, for derefter at trænge en smule ind i slimhindevævet, hvorved vi kan forøge den tid, pillen rejser igennem hele vores mave-tarmkanal,” forklarer en af studiets hovedforfattere postdoc Rolf Bech Kjeldsen.

Om at optimere tiden i tarmen

Mens Rolf Bech Kjeldsens postdoc-kollega Tien-Jen Chang tog sig af at 3D-printe pillerne med forskellige overflader, tog han sig selv af at undersøge, om strukturerne på overfladerne så rent faktisk øgede tiden, som pillen var i mave-tarmsystemet og dermed tiden, som pille-beholderen havde til at afgive medicinen indeni.

”For at undersøge, om vi rent faktisk øger den såkaldte retentionstid, har vi brug for billeddannelsen. Det gjorde vi ved hjælp af røntgen-kontrastmiddel, så vi rent faktisk kunne se de små enheder med computertomografi-scanning – det, vi også kender som CT-scanning. På den måde kunne vi få en kvalitativ idé om placeringen af mikroenhederne,” forklarer Rolf Bech Kjeldsen.

De indledende forsøg foregik i rotter, og forskerne var nødt til via en dissektion at fastslå, om placeringen af de mikroskopiske piller passede med dem, de kunne se med CT-skanning. Håbet er dog nu, at man i fremtiden helt kan undgå at skulle skære i forsøgsdyr for at studere pillernes bevægelser.

”Udover at skåne forsøgsdyrene, så er det også ekstremt tidskrævende, men allervigtigst så giver en dissektion i et dyr kun et øjebliksbillede, og det er slet ikke det samme som at kunne se live, hvad sker der. Hvordan er disse særlige mikroenheder fordelt, og hvordan bevæger de sig gennem mave-tarmsystemet? Det kan vi nu følge direkte via CT-skanninger,” siger Rolf Bech Kjeldsen.

Udstyret med en 3D-printer og en CT-scanner var forskerne nu godt rustet til at vurdere, hvordan de mikrometersmå overfladestrukturer af forskellig art, som fx pile eller stolper, interagerede med det slimlag, der dækker tarmene indvendigt. Forskerne forsøgte først med nogle tidligere testede strukturer for at teste metoden, som fx mikrosøjler, men gik derefter lidt mere drastisk til værks med pilestrukturer.

”Pilestrukturen var på en eller anden måde inspireret fra et anker. Her kan du forestille dig, at når mikroenheden så bevæger sig ned igennem dine tarme, vil ankeret på et tidspunkt gribe ind i tarmen samt trænge en smule ind i slimhindevævet for derved at øge tiden i tarmen. Og vi så rent faktisk en lidt øget gastrointestinal retention for netop denne type enhed,” forklarer Anja Boisen.

Omdanner kroppens egen energi

Jagten på flere og endnu bedre strukturer fortsætter, og det er endnu for tidligt at sige, om ankrene vil finde vej til de piller, vi køber nede på apoteket. Sikkert er det i hvert fald, at jagten på stadig mere avancerede og målrettede piller fortsætter i de kommende år.

”Vi har nu set, at vi uden problemer også kan blende f.eks. kontrastmidler som bariumsulfat ind i mikroenhederne. Nu eksperimenterer vi med også at blande magnetiske materialer i, så vi udefra faktisk kan kan styre, hvor pillen kommer hen, hvor længe den bliver, og hvornår den åbner op,” forklarer Anja Boisen.

Ifølge forskerne vil en endnu mere specifik målretning af pillerne ikke blot øge effektiviteten og forlænge frigivelsen af lægemiddel, men også muliggøre helt nye funktioner. Faktisk arbejder forskergruppen også på at udstyre pillerne med en slags mikromotorer, der omdanner kroppens egen energi til det brændstof, der skal drive pillerne fremad.

”Det vil gøre dem i stand til at udføre komplekse opgaver både målrettet lægemiddellevering, men også mikrokirurgi, målinger i kroppen og måske endda adskillelse af f.eks. forskellige typer af kroppens molekyler. Det bliver selvfølgelig kompliceret, men vi har viden fra de enkelte områder nu. Og så skal vi bare lave puslespillet og prøve at kombinere det hele,” slutter Rolf Bech Kjeldsen.

"3D-Printed Radiopaque Microdevices with Enhanced Mucoadhesive Geometry for Oral Drug Delivery" er udgivet i Advanced Healthcare Materials. Projektet er støttet af Danmarks Grundforskningsfond, Villum Fonden, BioInnovation Institute Foundation for Therapeutic Drug Monitoring samt Novo Nordisk Fonden som en del af Synergy Programme-projektet ”Microstructures, Microbiota, and Oral Delivery (MIMIO)”.

Anja Boisen is working on micro- and nano sensor development and microdevices for drug delivery. The sensor projects are focusing on micro- and nanose...

In this project, setups for gastrointestinal imaging of microcontainers are being developed. This includes in vitro and ex vivo testing before being a...

Dansk
© All rights reserved, Sciencenews 2020