Blodprøver kan identificere tilbagefald hos patienter med lungekræft

Det er muligt med analyser af cirkulerende tumor-DNA (ctDNA) fra blodprøver hos patienter med lungekræft at identificere de patienter, hvor kræften er på vej tilbage.

Analyser af ctDNA åbner på den måde op for hurtigt at agere og allerede efter fire mdr. efter endt behandling for lungekræft tage fat i de patienter, hvor hurtig intervention kan stoppe kræften i at genetablere sig i et omfang, som gør den svær at behandle.

Perspektiverne er resultatet af et stort internationalt studie, hvori forskere har udforsket de kliniske muligheder i at følge patienter med lungekræft med blodprøver hver anden uge for på den måde ikke bare at se, om behandlingen for lungekræft virker, og om kræften kommer tilbage, men også for at kunne følge udviklingen af forskellige kræftmutationer og blive klogere på, hvilke behandlinger der virker på hvilke undertyper af mutationer.

På sigt er det målet at kunne lave adaptiv behandling, hvor læger ved at følge udviklingen i kræft samt patienternes respons på behandling og hele tiden slår på kræften lige akkurat der, hvor den er allermest sårbar.

"Vi er endnu ikke der, hvor det her kan blive klinisk praksis i morgen, men med udviklingen af bedre analysemetoder og computere til at lave komplekse beregninger kan jeg godt forestille mig, at det her vil være standard inden for fem til seks år, fordi det kommer med nogle meget store fordele i forhold til at kunne behandle patienter med lungekræft," fortæller en af forskerne bag studiet, lektor Nicolai Juul Birkbak fra Institut for Klinisk Medicin ved Aarhus Universitet.

Forskningen er offentliggjort i Nature.

Holder øje med tumorudvikling i patienters blod

I studiet har forskerne for det første udviklet et panel af 200 mutationer, som er kendetegnende for tumorer hos patienter med lungekræft, og som forskerne kan finde i cirkulerende ctDNA. Når tumorceller deler sig hurtigt, sker der ofte det, at nogle af cellerne dør, og i de tilfælde bliver ctDNA frigivet til blodet, hvilket forskerne kan finde.

I undersøgelsen undersøgte forskerne for ctDNA i blodprøver fra 197 patienter med ikke-småcellet lungekræft, der udgør 85 pct. af alle lungekræfttilfælde. Det er sket i det såkaldte TRACERx-studie.

Forskerne udtog og analyserede blodprøver hver 14. dag fra før påbegyndt behandling til langt efter behandlingsstop.

"Formålet med at tage blodprøver til at analysere for ctDNA er, at vi kan gøre det ofte uden at det er til stor gene for patienterne eller kommer med høj risiko. Hvis man skal følge tumorudvikling hos patienter med lungekræft på andre måder, er det ved gentagne scanninger eller tumorbiopsier fra lungerne, og det er hverken praktisk eller sikkert at følge patienter med lungekræft så tæt, som vi har kunnet gøre det i det her studie," forklarer Nicolai Juul Birkbak.

Finder tilbagefald langt hurtigere

Normalt, når personer med lungekræft har været i behandling for deres sygdom, går de til undersøgelser efter typisk seks eller ni måneder for at se, om kræften er vendt tilbage.

Det vil sige, at der kan gå meget lang tid, fra at kræften vender tilbage, til at lægerne opdager det, og derfor også til patienterne kan komme i behandling igen.

I det nye studie undersøgte forskerne, om de allerede efter fire måneder kunne identificere de patienter, som oplevede tilbagefald.

Resultatet af denne del af studiet viste, at forskerne allerede efter fire måneder kunne identificere 49 pct. af de patienter, som oplevede tilbagefald. Omkring 50 pct. af patienter, der har været i behandling for lungekræft, oplever tilbagefald.

"Det vil sige, at vi hos vores patienter fandt tegn på tilbagefald hos 25 pct. af dem. Det interessante er også, at vi ikke fandt halvdelen af tilbagefaldene," siger Nicolai Juul Birkbak.

Virker bedre på nogle kræftpatienter frem for andre

I næste del af undersøgelsen prøvede forskerne at finde ud af, om de kunne identificere, hvilke patienter der testede positive for ctDNA i blodet i forbindelse med tilbagefald, og hvilke der ikke gjorde.

Forskerne undersøgte deres patienter for forskelle i frigivelse af ctDNA mellem patienter med planocellulær lungekræft og adenokarcinom.

Resultatet af denne undersøgelse viste, at alle patienter med planocellulær lungekræft frigav ctDNA til blodet og dermed var lette at identificere tilbagefald hos.

Hos patienter med adenokarcinom så tingene dog anderledes ud, for her var der en gruppe af patienter med store tumorer, som ikke frigav ctDNA og derved ikke var til at identificere med blodprøver.

Forskerne gjorde efterfølgende det, at de undersøgte patienterne med adenokarcinom for forskelle, og her fandt de, at hurtigt voksende tumorer med kræftceller, som både vokser hurtigt og dør hurtigt, frigav nok ctDNA til, at det kunne spores, mens det samme ikke var gældende for de tumorer, hvor cellerne voksede langsomt.

Denne forskel mellem tumorerne kunne forskerne allerede finde på tidspunktet før behandlingen for lungekræft.

"Det vil sige, at vi ud fra tumortypen ved adenokarcinom kan finde ud af, hvilken type folk har. Den viden kan vi bruge senere hen, når vi vil følge folk efter behandling for lungekræft med henblik på at fange dem med tilbagefald. Metoden med analyse af ctDNA i blodprøver virker for nogle, men ikke for andre. Vi ved allerede inden behandlingsstart, hvem analysen vil være relevant for," forklarer Nicolai Juul Birkbak.

Han uddyber, at ca. 70 pct. af alle tilfælde af ikke-småcellet lungekræft er af typen adenokarcinom. I den gruppe patienter, som indgik i studiet, havde 62 patienter adenokarcinom, og heraf var 28 af den langsomt voksende type.

Bliver klogere på mutationer

I tredje del af undersøgelsen lavede forskerne fylogenetisk tracking af patienternes tumorer. Det vil sige, at de ikke bare fulgte tumorerne, men også hvordan de genetisk så ud undervejs i behandlingen.

Man kan i den sammenhæng opdele tumormutationer i klonale eller subklonale mutationer. De klonale mutationer findes i alle tumorceller, mens de subklonale kun findes i en undergruppe af tumorceller.

Denne del af undersøgelsen viste blandt andet, at ikke alle subklonale mutationer blev identificeret ved tilbagefald. Det vil sige, at nogle af de kræftspecifikke mutationer, som var til stede indledningsvist, var forsvundet under behandlingen, mens andre havde overlevet behandlingen og fortsat var til stede ved tilbagefald.

Den fylogenetiske tracking viste også, at de mutationer, som der fandtes flest kopier af før operationen, også havde den største sandsynlighed for at være der ved tilbagefald.

"Igen åbner det op for at lave en risikoprofil på den enkelte patient. Med en ctDNA-analyse af en blodprøve ved baseline hos patienter med lungekræft er det muligt at identificere, hvilke muterede celler der har højest sandsynlighed for at danne metastaser. Vi kan også følge, hvordan forskellige former for behandling har effekt på givne mutationer, idet vi ved at tage gentagne prøver kan se, hvordan nogle mutationer bliver slået ned, mens andre kommer til at udgøre en større del. Den viden kan vi bruge til at pege på, hvilke behandlinger der vil være bedst til den enkelte patient med givne mutationer," siger Nicolai Juul Birkbak.

Specifikke mutationskombinationer giver ringere overlevelse

Endelig kunne forskerne også vise, at der var forskel i prognosen hos patienter med forskellig udvikling af sygdommen. Det gjorde de via den fylogenetiske analyse, hvor de grupperede mutationer til enkelte kræftkloner, som repræsenterer kræftceller, der deler et unikt sæt mutationer.

Udviklingen af disse kræftcellekloner kan forskerne følge på et fylogenetisk træ over tid og gennem behandling. Jo længere de enkelte kloner er fra hinanden på det fylogenetiske træ, jo mindre beslægtede er de, og jo flere unikke subklonale mutationer har de.

Patienter, hvor én klon overlevede behandlingen og var til stede ved tilbagefald, havde i studiet den bedste prognose.

Patienter, der havde kræftceller fra flere kloner, men i de samme grene af tumorens fylogenetiske træ, havde en lidt ringere prognose, men værst så det ud for de patienter, hvor der ved tilbagefald var kræftceller fra kloner fra flere forskellige grene i det fylogenetiske træ.

Forskellen i overlevelse efter tilbagefald var næsten ét helt år.

"Det var noget, som vi havde forventet, men som vi nu for første gang kan bevise. Det gør os klogere på tumorer i et omfang, som på sigt kan være med til at tilrettelægge bedre behandlinger," siger Nicolai Juul Birkbak.

Kan snart blive klinisk praksis

Nicolai Juul Birkbak tror ikke, at fylogenetiske ctDNA-analyser af blodprøver fra patienter med lungekræft kommer til at blive en del af den kliniske hverdag lige med det samme, men han mener, at der er så stort potentiale i teknologien, at det formentlig vil finde en plads i klinikken ret hurtigt, måske allerede inden for fem til seks år.

Ved at holde hånd i hanke med tumorernes udvikling ved blot at analysere blodprøver for ctDNA, bliver det muligt for læger hele tiden at være på forkant og justere i behandlingen i forhold til det, som analyserne viser.

Det kan som eksempel være, at en behandling er rigtig god til at banke en hel masse kloner ned, men at den ikke virker på andre. I det tilfælde kan lægen hurtigt sadle om og tage et andet lægemiddel i brug med bedre effekt på de kloner, som overlever.

"Det er indtil videre grundforskning, men det er ikke svært at se, hvorfor det her kan være interessant i klinikken," siger Nicolai Birkbak.