Næsten alle danskerne smittes med skoldkopper, mens de er børn, og langt de fleste slipper fra det uden mén. 1 ud af 10.000 rammes dog af alvorlig hjernebetændelse, der kan have et dødeligt forløb til følge. Forskere har nu fundet frem til, at immunsystemet hos disse børn overser virus og derfor ikke eliminerer det. En simpel gentest kan afsløre, hvem der er i fare, så de kan vaccineres mod sygdommen.
Den lette feber og hovedpine afløses efter få dage af udslæt i ansigt og bryst. Det breder sig, i takt med at feberen bliver meget høj. Og selv om de røde væskefyldte blærer, som oftest følger med skoldkopper, klør grænseløst, så får de færreste børn varige mén af det. Hos 1 ud af 10.000 børn følges sygdommen dog af alvorlig lunge- eller hjernebetændelse, og knap halvdelen af disse børn får varige mén – eller dør i værste fald af sygdommen. Nu har forskere fundet baggrunden for, at nogle børn får alvorlige og varige mén.
”Da vi undersøgte børn, der havde været alvorligt ramt af skoldkopper, fandt vi en overraskende mekanisme, der forklarer, hvorfor nogle af børnene blev alvorligt syge. De har en ændring i et enzym, RNA polymerase III, der gør, at deres immunsystem i første omgang ikke genkender skoldkoppevirus. Derfor får virus lov til at formere sig og kommer til at udgøre en reel fare for børnenes helbred og liv,” forklarer Trine Mogensen, der er speciallæge i infektionsmedicin på Aarhus Universitetshospital og professor ved Aarhus Universitet.
Immunsystemet overser truslen
Forskningen er del af et danskledet verdensomspændende internationalt samarbejde. Målet er at bygge bro fra de kliniske fund, man gør i forbindelse med virussygdomme, til basal forskning, hvor man forsøger at afdække, hvilke genetiske og molekylære mekanismer der ligger bag sygdommene. I forbindelse med skoldkoppeundersøgelsen gav sammenligningen på tværs af grænser og discipliner et overraskende fund.
”Når vi taler om virus, taler vi ofte om, at virus muterer, så den dermed undgår at blive genkendt af det menneskelige immunsystem. Imidlertid muterer den varicella-zoster-virus, der giver skoldkopper, meget lidt. Så forklaringen på disse børns alvorlige sygdom måtte i stedet findes i deres immunsystem. Det viste sig, at deres immunsystem simpelthen overså virus, så den uhindret kunne formere sig i cellerne.”
I de fleste mennesker genkendes varicella-zoster-virus nemt, fordi dens DNA er utrolig rigt på adenin- og thymin-basepar. Immunsystemet har såkaldte DNA-sensorer, der sørger for den genkendelse, og det er netop i den genkendelsesproces, at RNA polymerase III spiller en hovedrolle, men ikke hos dem, der blev ramt af de alvorlige komplikationer i forbindelse med skoldkopperne.
”Hos de fleste børn vil RNA polymerasen genkende og binde til virus-DNA’et og dermed få immunsystemet til at producere et umiddelbart antiviralt respons via de såkaldte interferoner, der aktiverer det primære immunrespons. Hos de her børn genkender polymerasen ikke virus-DNA, og derfor kommer der ikke noget primært immunrespons. Så virus etablerer og spreder sig, inden det sekundære respons kommer.”
1 ud af 10.000 får varige mén
Skoldkopper er en meget smitsom sygdom, og man kan kun få skoldkopper én gang i sit liv, men skoldkoppevirus forbliver latent i kroppen og kan senere reaktiveres som helvedesild (zoster). Da sygdommen som regel er langt mere smertefuld for voksne, har praksis i Danmark været, at man sikrer sig, at børn får sygdommen i børnehave- og skolealderen. I USA og Tyskland har man derimod valgt at vaccinere mod skoldkopper.
”Selvom det kun er få, der rammes, er det formentlig sundhedsøkonomiske prioriteringer, der ligger til grund for fravalget af skoldkoppevaccinen som en del af det danske program, da det er en meget sikker og velafprøvet vaccine."
Der har også været overvejelser om, hvorvidt vaccination mod skoldkopper i stedet for ’den rigtige’ infektion kunne medføre nedsat immunitet/beskyttelse på længere sigt og derfor medføre en øget forekomst af helvedesild hos voksne og ældre. For de 5 danske børn, der årligt rammes af de alvorlige komplikationer, kan konsekvenserne være meget alvorlige.
"Hos 1-3 ud af 10.000 børn udvikler sygdommen sig så kraftigt, at de får livsvarige mén eller dør af sygdommen. Da man nu kender det genetiske grundlag for dem, der rammes af de alvorlige komplikationer, kunne man overveje i hvert fald at vaccinere dem, der er i risikogruppen. De genetiske ændringer er nedarvede, så det vil være muligt at udpege dem, der er i risikogruppen, og screene og vaccinere dem."
Det nye fund vil formentlig endda gøre det muligt på sigt mere målrettet at bekæmpe de mest alvorlige konsekvenser af sygdommen. Af 21 patienter, der fik undersøgt det genetiske grundlag for deres komplikationer, havde 4 genændringer direkte i RNA polymerase III. Hos de resterende er der muligvis andre defekter i virusgenkendelse og immunsystemets aktivering, hvilket udforskes nærmere.
”Det er foreløbig lykkedes os at vise, at hvis vi udtrykker genet for RNA polymerase III celler fra de pågældende patienter, der ellers har mutation i genet, så kan de pludselig bekæmpe varicella-zoster-virus igen. Derfor kan man forestille sig, at vi over tid kan behandle de mennesker, der har defekte gener, ved hjælp af genterapi eller muligvis i fremtiden ved hjælp af genredigeringsværktøjer som fx CRISPR-Cas-systemet,” slutter Trine Mogensen.
Artiklen “Inborn errors in RNA polymerase III underlie severe varicella zoster virus infections” er udkommet i Journal of Clinical Investigation. De to sidsteforfattere på artiklen, Trine Mogensen og Søren Paludan, modtog i 2015 og 2016 støtte fra Novo Nordisk Fonden til forskning inden for virale infektioner.
