Et nyt studie viser, at det er muligt at erstatte gamle og ødelagte gliale støtteceller i hjernen med unge og raske. Opdagelsen har potentiale inden for behandling af alt fra Huntingtons sygdom og ALS til psykiatriske sygdomme som skizofreni.
Når celler i hjernen bliver gamle, defekte eller på andre måder ikke fungerer, som de skal, kan det føre til udvikling af en lang række neurodegenerative og neuropsykiatriske sygdomme.
For eksempel er sygdomme som Huntingtons sygdom og skizofreni associeret med dysfunktion i astrocytterne, som er en form for gliale støtteceller i centralnervesystemet, og som sikrer, at neuronerne i hjernen effektivt kan kommunikere.
I mange år har forskere drømt om at kunne udskifte dysfunktionelle gliaceller med raske gliaceller, og nu har forskere identificeret, hvad der skal til for at erstatte og gendanne gliaceller i hjernen hos voksne.
Forskningen viser, at alderen på de transplanterede celler er den afgørende faktor, endnu vigtigere end om de celler, der skal erstattes, er syge.
I hjernen sker der naturligt det, at unge celler erstatter gamle celler, og det kan pege i retning af, hvordan man til personer med sygdomme som Huntingtons sygdom, skizofreni og også ALS kan behandle sygdommene ved at få unge transplanterede gliaceller til at erstatte dem, der ikke fungerer, som de skal.
"På baggrund af vores mangeårige undersøgelser og disse nye resultater er vi kommet til det punkt, hvor vi planlægger de første kliniske forsøg med mennesker. Vi har allerede været i kontakt med den amerikanske sundhedsmyndighed FDA om vores planer og gør det nødvendige fra regulatorisk side for at avancere til kliniske forsøg," fortæller en af forskerne bag studiet, læge og professor Steven Goldman fra Center for Translational Neuromedicine ved Københavns Universitet og University of Rochester Medical Center.
Forskningen er offentliggjort i Nature Biotechnology.
Forskningen har været mange år undervejs
Allerede for nogle år siden transplanterede Steven Goldman og kollegaer forstadieceller til gliaceller ind i hjernen på mus med Huntingtons sygdom, og de transplanterede celler modnede som astrocytter og forbedrede markant musenes helbred og forsinkede sygdomsudviklingen.
"Disse forsøg viste, at det er muligt at erstatte syge gliaceller med raske gliaceller. Men dette studie viste kun, at humane celler kunne erstatte museceller, og at museceller kunne erstatte museceller, men det garanterede ikke, at humane gliaceller kunne erstatte andre humane gliaceller," forklarer Steven Goldman.
Han uddyber, at det at bruge en celleerstatningsstrategi for at behandle mennesker med Huntingtons sygdom kræver, at forskerne viser, at raske humane gliaceller rent faktisk kan udkonkurrere syge humane gliaceller.
Fik gliaceller til at lyse
For at blive klogere på det afgørende for, hvordan transplanterede gliaceller kan udkonkurrere allerede eksisterende gliaceller i hjernen, lavede forskerne et nyt forsøg, hvor de først transplanterede forstadier til humane gliaceller med Huntingtons mutation i baby mus.
I forsøgene mærkede forskerne gliacellerne med et fluorescerende gen, så cellerne lyste rødt under mikroskopet.
Efter musene nåede alderen 30 til 40 uger, og de transplanterede Huntingtons sygdom gliaceller udkonkurrerede musecellerne for at kolonisere hjernerne med de syge humane gliaceller, injicerede forskerne raske humane gliaceller i hjernen på dem.
Både de raske og Huntingtons syge gliaceller var produceret fra fosterstamceller, som stammede fra befrugtede æg fra samme mor, hvor det ene sæt celler havde generne for Huntingtons sygdom, mens det andet ikke havde. De raske gliaceller udstyrede forskerne med et andet fluorescerende gen, der lyste grønt.
Forskerne fandt i deres forsøg, at efter nogle måneder overtog de raske gliaceller, som fluorescerede grønt, for de syge røde fluorescerende gliaceller.
"Det fortalte os, at i den voksne hjerne kan raske humane gliaceller udkonkurrere og erstatte syge humane gliaceller og indikerede, at dette meget vel kunne være en effektiv strategi til at behandle mennesker med Huntingtons sygdom. Men samtidig definerede dette eksperiment ikke, om de raske cellers konkurrencemæssige succes skyldtes, at cellerne var sunde, eller om det blot var, fordi de var yngre," forklarer Steven Goldman.
Unge celler overtager fra de gamle
For at udforske denne vinkel nærmere lavede forskerne endnu et forsøg, hvor de fra den samme cellelinje af raske gliaceller forberedte serielle transplantationer i ellers raske mus mere end 6 måneder efter hinanden.
Den første gruppe mus fik cellerne ved fødslen, og den anden gruppe blev frosset ned og så optøet 7 måneder senere og så transplanteret til det samme sted som den første.
Igen blev de allerede tilstedeværende (ældre) og nylig transplanterede gliaceller udstyret med fluorescerende gener i forskellige farver.
Goldman og hans gruppe – og især Ricardo Vieira, ph.d.-studerende i laboratoriet, som nu er stabsforsker ved Novo Nordisk – fandt ud af, at selvom de anvendte celler både var sunde og af nøjagtig samme kilde, var deres eneste forskel i deres alder, de yngre celler (dem, der blev optøet og transplanteret efter 7 måneder) udkonkurrerede stadig de ældre celler i musenes hjerner.
"De unge stamceller udkonkurrerede de ældre celler lige så effektivt, som raske celler udkonkurrerede syge celler. Det viste sig, at cellernes alder var den afgørende faktor for, om de kunne erstatte eksisterende celler, ikke så meget værtscellernes sygdomstilstand."
Afventer evaluering fra FDA
Forskerne mener derfor, at den nye opdagelse ikke kun er relevant for Huntingtons sygdom, men også for andre hjernesygdomme på grund af gliacelledysfunktion. Dette burde virkelig udvide rækken af neurologiske tilstande, som vi kan behandle ved hjælp af en gliacelle-erstatningstilgang," forklarer Steven Goldman.
"De unge celler udkonkurrerede de ældre celler lige så effektivt, som vi så det med de raske celler, der udkonkurrerede de syge celler. Derved viser vi, at alderen på cellerne er den afgørende faktor for, om de kan erstatte allerede eksisterende celler. Om cellerne er raske eller syge betyder mindre. Opdagelsen er derfor ikke relevant kun for Huntingtons sygdom, men også for andre sygdomme relateret til gliaceller, hvilket udvider potentialet i behandling af sygdom i hjernen med transplantation af disse celler," fortæller Steven Goldman.
Forskerne har i forsøget også sammenlignet det genetiske udtryksmønster i både raske og Huntingtons celler og i de gamle og unge celler for at identificere den afgørende forskel mellem vinderne og taberne – med det formål at forstå de underliggende processer af celle–cellekonkurrence i den menneskelige hjerne inden de første forsøg med mennesker.
"For et par år siden etablerede vi en spin-out-virksomhed – som efterfølgende blev opkøbt af en anden virksomhed, Sana Biotechnology – som fokuserer på at producere de celler, der er nødvendige for forsøg på mennesker med denne tilgang. Vores indledende mål for gliasygdom omfatter ikke kun Huntingtons sygdom, men også progressiv multipel sklerose og visse børnesygdomme i hjernens hvide substans. Nu afventer vi en evaluering af vores planer fra United States Food and Drug Administration, før forsøg i USA kan begynde, og vi håber, at vi snart kan bringe denne tilgang tilbage til Danmark også," slutter Steven Goldman.
