Ny forskning viser, hvordan den biologiske signalvej Notch fungerer, når bugspytkirtlen bliver dannet under fosterudviklingen. Opdagelsen kan føre til nye muligheder for at kurere personer med diabetes og forstå, hvordan kræft udvikles i bugspytkirtlen.
Forestil dig, at læger snart kan opdyrke stamceller til at blive til de insulinproducerende betaceller i bugspytkirtlen. Derefter indopererer de cellerne i en person med diabetes for at erstatte de ødelagte betaceller og dermed kurere sygdommen.
Drømmen er netop kommet et skridt nærmere, efter forskere fra Københavns Universitet har afluret, hvordan en signalvej, som guider udviklingen af bugspytkirtlen, virker.
Opdagelsen gør, at forskere nu meget bedre forstår, hvad de skal gøre for at dyrke betaceller i en petriskål med det formål at kurere personer med diabetes.
”Det interessante perspektiv er at tage fosterstamceller og dirigere dem til at blive til insulinproducerende celler. Dét kræver, at vi ved, hvordan naturen gør det normalt, og vi er kommet et skridt nærmere at forstå det nu,” fortæller en forsker bag den nye opdagelse, professor Palle Serup fra Novo Nordisk Foundation Center for Stem Cell Biology, DanStem, ved Københavns Universitet.
Forskningen er for nylig offentliggjort i Developmental Cell.
At kurere personer med diabetes med hjemmelavede betaceller
Allerede nu foregår der over hele verden indledende kliniske forsøg med personer med diabetes, som læger forsøger at kurere ved at indsætte laboratoriedyrkede betaceller i deres bugspytkirtel.
Indtil videre fokuserer forsøgene på sikkerheden ved proceduren, men tanken er, at de første personer med type 1-diabetes skal forsøges kureret allerede inden for ganske få år.
Forskerne fra København Universitet er i den sammenhæng med helt fremme, og forskere, som er helt fremme, kan også se, hvor der er rum til forbedringer i forskellige procedurer.
Det gælder også i de procedurer, som forskerne benytter til at udvikle de betaceller, de skal indoperere i patienterne.
De nuværende laboratoriedyrkede betaceller reagerer ikke lige så godt på glukose, som de burde, og så er udbyttet i dyrkningsprocessen også forholdsvis lavt.
”En del af dét skyldes, at vi endnu ikke helt er dér, hvor processen i laboratoriet tilstrækkeligt matcher den naturlige proces,” forklarer Palle Serup.
Nuværende protokoller udnytter ikke signalvejene
Palle Serup har sammen med sine kollegaer studeret, hvordan bugspytkirtlen dannes i fosterudviklingen.
I den proces spiller en masse signalveje ind for at få stamcellerne til at blive til de forskellige celler i en bugspytkirtel.
Signalvejene sørger for, at betaceller, blodårer og rør, der udskiller fordøjelsesenzymer, bliver lavet, hvor der er brug for dem.
Signalvejene er kommunikationsværktøjer mellem naboceller, og signalvejen Notch, som Palle Serup nu har kortlagt, er meget vigtig for en naturlig udvikling af bugspytkirtlen.
”Før nu vidste vi ikke særligt meget om denne signalvej, og derfor er de protokoller, som vi benytter i forbindelse med at dyrke bugspytkirtelceller i laboratoriet, heller ikke særligt gode til at udnytte reguleringen af signalvejen,” siger Palle Serup.
Signalmolekyler oscillerer
Notch er førhen blevet koblet sammen med bugspytkirtlens udvikling, og studiet forklarer hvorfor.
Forskningen viser, at koncentrationen af signalmolekylet DLL1 oscillerer fra høj til lav og tilbage igen med et interval på 45 minutter per retning.
Tilsvarende aktiverer oscillationerne et gen, HES1, i nabocellen, så dette gens udtryk også begynder at oscillere.
Palle Serups forskning viser også, at når oscillationerne manipuleres, vokser bugspytkirtlen langsommere.
”Det giver os et indblik i, hvordan cellerne opfører sig, når bugspytkirtlen dannes, og vi skal genskabe denne opførsel i petriskålene,” fortæller Palle Serup.
Flere signalmolekyler guider bugspytkirtlens udvikling
Forskningen viser også, at DLL1 ikke er alene om at styre bugspytkirtlens vækst under fosterudviklingen. Udover DLL1 spiller signalmolekylet JAG1 også ind.
Begge molekyler er målrettet de samme receptorer på nabocellerne, men DLL1 stimulerer væksten af bugspytkirtlen ved at fremme celledeling i nabocellerne, mens JAG1 hæmmer væksten.
JAG1 spiller også en rolle i at afgøre de retninger, som cellerne følger i deres udvikling. Alle bugspytkirtlens celler udspringer fra to små knopper af stamceller, der kan udvikle sig til alle de forskellige slags bugspytkirtelceller.
Under fosterudviklingen udvikler cellerne sig i den ene eller anden retning. JAG1 påvirker, hvilken retning cellerne udvikler sig i.
Når forskerne fjerner JAG1, udvikler alt for mange celler sig i retning af at blive til celler, som udskiller fordøjelsesenzymer, og der dannes for få af de andre celletyper. Når JAG1 er til stede, udvikler tilpas mange af cellerne sig i retning af at blive til insulinproducerende betaceller.
Til deres overraskelse kunne forskerne ændre celletyperne, da de manipulerede med oscillationerne. Da udsvingene i HES1-koncentrationerne blev dæmpet, svarede det til at miste JAG1, mens det modsatte var tilfældet, hvis intervallet blev forøget fra 45 til 60 minutter.
”Vores forsøg viste, at når vi fjerner JAG1 eller hæmmer oscillationerne kunstigt, udvikler bugspytkirtlerne næsten ingen betaceller. Det er vigtigt at vide for at dyrke bugspytkirtelceller i laboratoriet,” siger Palle Serup.
Vil forbedre protokoller for udvikling af bugspytkirtelceller
Palle Serup fortæller, at forskerne allerede nu har rettet blikket mod det næste skridt i undersøgelserne af signalvejens rolle i udviklingen af bugspytkirtlen.
De vil gerne bekræfte, at oscillationerne også finder sted i bugspytkirtelceller fra mennesker og ikke kun i mus.
Derefter vil de undersøge, i hvilket omfang de kan manipulere med oscillationerne for at styre cellernes udvikling.
Helt specifikt vil forskerne gerne sætte fart på den første del af de celledelinger, som fører til en fuldt udviklet bugspytkirtel. Det vil gøre processen i laboratoriet mere effektiv, når cellerne deler sig mere, end de gør i dag.
Efterfølgende vil forskerne lære at forstå, hvordan de kan manipulere de enkelte trin i processen, så det færdige produkt kommer til at ligne en naturlig bugspytkirtel så meget som muligt.
”Når stamcellerne er blevet til bugspytkirtelceller, skal vi se, om vi kan få dem til at dele sig hyppigere og hurtigere og blive til mere normale celletyper, i forhold til hvad der er muligt i dag,” forklarer Palle Serup.
Opdagelse kan også være relevant i kræftforskning
Forskningen, der er lavet på bugspytkirtelceller fra musefostre, peger også i retning af en ny forståelse af, hvordan kræft i bugspytkirtlen udvikler sig.
Kræft i bugspytkirtlen er meget sjælden, men dødeligheden er meget høj.
Forskere ved fra undersøgelser af personer med kræft, at netop signalvejen med JAG1, DLL1 og HES1 er vigtig i forbindelse med udvikling af kræft i bugspytkirtlen.
Signalvejen bliver lukket ned, når bugspytkirtlen er modnet i voksenalderen, men hos personer med kræft genaktiveres den og får kræftcellerne i bugspytkirtlen til at vokse ufortrødent – et kendetegn ved kræftceller er ukontrolleret vækst.
”Kræft kan skyldes forskellige mutationer i komponenter af denne signalvej, og vi har nu indledt et samarbejde med en anden forsker fra Københavns Universitet, hvor vi vil prøve at forstå, hvordan signalvejen specifikt påvirker udvikling af bugspytkirtelkræft. Her ved vi ikke, om oscillationerne spiller ind, men dét vil vi undersøge,” forklarer Palle Serup.
”Jag1 modulates an oscillatory Dll1-Notch-Hes1 signaling module to coordinate growth and fate of pancreatic progenitors” er udgivet i tidsskriftet Developmental Cell. Palle Serup er tilknyttet Novo Nordisk Foundation Center for Stem Cell Biology, DanStem på Københavns Universitet, som fra 2010 til 2017 har modtaget knap 700 mio. kr. i forskningsstøtte fra Novo Nordisk Fonden.
