Diagnosen galdevejskræft er stort set lig en dødsdom. Både fordi kræften er resistent mod kendte behandlinger, og ikke mindst fordi kræftformen ofte opdages så sent, at behandling er umulig. En gennemgribende analyse af genetiske markører hos mennesker med og uden galdevejskræft har sat forskere på sporet af syv markører i blodet, der potentielt kan afsløre kræften. Det fund kan føre til, at sygdommen fremover kan spores tidligere, så den nemmere kan behandles og måske over tid endda kureres.
Kræfts status som én af de meget frygtede sygdomsformer skyldes ikke mindst den pludselige og dramatiske måde, kræftsygdomme ofte rammer på. Og selvom helbredelsesgraden i forbindelse med mange kræftformer i disse år er stærkt stigende, står enkelte tilbage som uløste gåder, der til stadighed berøver tilsyneladende raske mennesker livet på kort tid. Én af disse sygdomme er galdevejskræft, og der pågår derfor et intenst forskningsarbejde med at forstå og specifikt diagnosticere sygdommen.
”Tidlig diagnose er helt afgørende for at kunne behandle galdevejskræft effektivt, og en afgørende udfordring er at kunne stille diagnose uden at skulle tage en biopsi. I vores nye studie er det lykkedes at finde syv genetiske markører i blodet, hvor vi tilsyneladende kan skelne mennesker med og uden galdevejskræft. På baggrund af de fund går vi nu i gang med et større prospektivt klinisk forsøg for at se, hvilke af indikatorerne der er de mest sikre, og hvilke det vil være muligt at indarbejde i standardtest på hospitaler,” forklarer Jesper Bøje Andersen, der er lektor og gruppeleder på Biotech Research and Innovation Centre (BRIC), Københavns Universitet.
En profil af kræftceller
Selvom galdevejskræft er en relativ sjælden kræftform med kun et par hundrede nye tilfælde i Danmark per år, så er forekomsten steget voldsomt i de seneste årtier, formentlig i takt med væksten i antallet af mennesker med overvægt og mennesker med diabetes, der er mulige risikofaktorer. Gennem et stort internationalt forskningssamarbejde er det nu lykkedes at sætte nyt lys på den meget sjældne og dødelige kræftsygdom.
”Formålet med vores seneste studie var at forsøge at udvikle en ny måde at diagnosticere galdevejskræft på. Hidtil har man kun kunnet teste for sygdommen via biopsier, hvilket er en både dyr, besværlig og invasiv metode. Så målet var at forsøge at finde markører i blod og urin, så den kan diagnosticeres nemmere og uden ubehag.”
Forskerne fokuserede på ekstracellulære vesikler – bittesmå transportpartikler, som er opstået via små udposninger fra både raske celler og kræftcellerne og som kan spores i blod og urin. Forskerne kan undersøge indholdet af vesiklerne og tegne en profil af kroppens celler. I dette projekt undersøgte forskerne profilen af messenger (budbringer) RNA (mRNA) molekyler.
”På den måde kan vi få et billede af, hvilke gener – DNA – der er blevet transskriberet til RNA – som jo igen udgør skabelonen for at skabe proteiner. Og vi fandt, at nogle særlige RNA-molekyler var overudtrykt hos mennesker med kræft i forhold til hos raske. Vi fandt fem kandidater i blod og to i urin, som kan være fremtidige biomarkører, hvor vi kan skelne mennesker med galdevejskræft fra raske mennesker,” forklarer Jesper Bøje Andersen.
Stort europæisk samarbejde
Resultaterne er ifølge Jesper Bøje Andersen af mange årsager lovende. Først og fremmest var mRNA-kopierne ikke blot kopier af tilfældige gener, men kunne spores tilbage til kræftvævet. Desuden er mange af biomarkørerne kendt som forbundet med kræftsygdomme, inklusive c-Maf-inducing protein (CMIP).
”Det er før blevet vist, at CMIP spiller en rolle i udviklingen af mavekræft, så selvom vi ikke kender mekanismen bag galdevejskræft fuldstændig endnu, virker CMIP som en meget lovende biomarkør, og måske kan den endda på sigt yderligere undersøges som et terapeutisk mål.”
Arbejdet med at finde nye diagnostiske værktøj er en del af et stort og efterhånden mangeårigt europæisk samarbejde. I denne omgang var det Jesper Bøje Andersens tætte samarbejdspartner Jesus M. Banales fra Donostia University Hospital i San Sebastian, Spanien, der ledte projektet, men forskerne hjælper hinanden og deler de vigtige data i kampen for at blive bedre til at forstå, diagnosticere og potentielt helbrede sygdommen.
”Vi har etableret et tæt samarbejde i Europa omkring denne kræftsygdom og er begge medstiftere af European Network for the Study of Cholangiocarcinoma, der i dag omfatter forskningsgrupper fra 12 lande.”
”Et stort problem er, at den eneste behandlingsform er kirurgi, hvilket kun kan tilbydes til 10-30 % af mennesker diagnosticeret med galdevejskræft, som har vist sig at være meget modstandsdygtig overfor de fleste slags kemoterapi. Samtidig er årsagen til galdevejskræft meget usikker. Tilsyneladende spiller både miljø- og arvemæssige faktorer en stor rolle, og mennesker med betændelse i galdegangene – såsom primær skleroserende cholangitis – og kronisk leverbetændelse er særlig udsatte, men der er stadig lang vej til at forstå den molekylære patogenese af galdevejskræft,” siger Jesper Bøje Andersen.
Kræver tilstrækkelig diagnostisk nøjagtighed
For at komme tættere på de særlige risikogrupper er forskerne i det internationale samarbejde i gang med at undersøge for prædisponerende faktorer på et register på mere end 3000 patienter. Dette genetiske studie er ledet af en forskningsgruppe ved Mayo Clinic i Rochester, Minnesota, men inkluderer blodprøver fra mere end 1000 mennesker i Europa, inklusive cirka 500 fra Herlev og Gentofte Hospital. Lykkes det at finde disse faktorer, kan de nye diagnostiske resultater vise sig endnu mere nyttige.
”I dag diagnosticeres galdevejskræft så sent, at kræften ofte er så lokalt fremskreden eller endda har metastaseret. I dag ses sygdommen oftest som en obstruktion i galdevejene – cholestase – der resulterer i et ændret galde-flow, og bevirker gullig hud eller kløe, men når det sker, er det oftest for sent. At screene risikogrupper løbende med en ny og nemmere metode kan derfor være et vigtigt skridt i at sætte ind med en tidligere behandling,” forklarer Jesper Bøje Andersen.
Først og fremmest skal forskerne validere de nye resultater i en stor, international patientkohorte for at konstatere, hvilke af de syv mulige markører de kan gå videre med, og måle, om de foreslåede biomarkører har en tilstrækkelig diagnostisk nøjagtighed.
”Derefter kommer der et stort arbejde med at overføre vores resultater til brug i klinikken. Vi skal udvikle en teknik, der nemt kan implementeres og ikke mindst godkendes til brug på hospitaler og af læger. Vi vil selvfølgelig forsøge at bruge allerede eksisterende og allerede godkendte teknikker. Det kan accelerere processen. Hvis alt går godt, er det muligt, at der kan være en ny ikke-invasiv test allerede om 5 år. Det ser lovende ud, selvom det er et meget optimistisk tidsscenarie,” konkluderer Jesper Bøje Andersen.
“Patients with cholangiocarcinoma present specific RNA profiles in serum and urine extracellular vesicles mirroring the tumor expression: novel liquid biopsy biomarkers for disease diagnosis” er udkommet i Cells. Jesper Bøje Andersen modtog støtte fra Novo Nordisk Fonden til projekterne ”A role for aberrant miRs in inherited drug resistance: tumor heterogeneity and novel compensatory pro-tumorigenic mechanisms in liver cancer” (2015) og “Characterization of lysine demethylase (KDM)-inhibitor sensitive bile duct cancer in the liver” (2019).
