De fleste mennesker foretrækker at tage deres medicin i tabletform frem for at skulle stikkes i armen. Desværre har det seneste århundredes forfinelse af lægemiddelstoffer haft den pris, at de er blevet mere tungtopløselige og derfor vanskeligere at give via en tablet. Men nu har forskere fundet et trick til at indlejre lægemiddelstofferne i små medicinsvampe, så de kan gives oralt og er stabile på medicinhylden.
Udstyret med stadigt kraftigere computere og mere viden om menneskets sygdomme er forskere i dag i stand til at udvikle lægemiddelstoffer, der behandler præcist og effektivt med færre bivirkninger. Alligevel bliver langt de fleste af stofferne aldrig tilgængelige for patienten, fordi de ikke egner sig til at gives oralt i tabletform. I stedet må de sprøjtes ind eller erstattes af mindre effektive stoffer. Nu er forskere dog kommet et stort skridt videre i udviklingen af en type tablet, der kan rumme den nye effektive medicin.
”Indtil 1990’erne var de fleste lægemiddelstoffer letopløselige. I dag er op mod 90 % af stofferne tungtopløselige og dermed vanskelige at dosere oralt. Ved at indlejre stofferne i en højenergisk amorf form i bittesmå porer af porøse silica-partikler kan man øge opløseligheden markant. Hvis man samtidig beklæder partiklerne med fx et polymerlag, kan man sikre, at lægemidlet ikke udfælder med det samme,” forklarer en af drivkræfterne bag opdagelsen, Matthias Manne Knopp, forsker hos kontraktforskningsvirksomheden Bioneer:FARMA på Institut for Farmaci ved Københavns Universitet.
Som at opløse sand i vand
Hele udfordringen består i, at aktive lægemiddelstoffer skal opløses i mave-tarmvæsken, så de kan passere gennem tarmvæggen og ind i blodbanen, hvor de skal udøve deres virkning. I de senere år har kemikere via avancerede computer-værktøjer designet lægemiddelstoffer, der virker direkte på specifikke receptorer eller påvirker bestemte kemiske processer i kroppen. Som konsekvens heraf har stofferne dog markant ændret kemisk karakter.
”For at kunne behandle sygdomme og symptomer mere effektivt og med færre bivirkninger har man designet lægemidler, der rammer specifikke receptorer eller processer. De fleste af kroppens receptorer er dog hydrofobe dvs. vandskyende, og kræver ofte hydrofobe lægemidler for at blive påvirket, og derfor er størstedelen af nye lægemiddelkandidater praktisk talt uopløselige i mave-tarmvæsken.”
Denne udfordring kan altså sammenlignes lidt med at opløse sand i vand. Der findes dog forskellige tricks til at øge opløseligheden af disse tungtopløselige lægemiddelstoffer midlertidigt. Et af dem er at udnytte den højenergiske amorfe form af stoffet.
”Den amorfe form af et lægemiddelstof har ingen krystalstruktur eller molekylær orden og har derfor en høj indre energi, hvilket resulterer i øget opløselighed. Den amorfe form er dog også meget ustabil, men ved at indlejre den amorfe form af lægemiddelstofferne i porerne på såkaldte mesoporøse silica-partikler kan vi beskytte dem mod at krystallisere under opbevaring hjemme i medicinskabet.”
Fjeder og faldskærm
Som en svamp, der kan suge vand til sig, kan bittesmå porer i de mesoporøse silica-partikler opsuge, opbevare og stabilisere de ellers ustabile amorfe lægemiddelstoffer. For at tvinge lægemiddelstoffet ud af medicinsvampen skal der nemlig enten tilføres energi eller vand.
”Selve overfladen af ’svampen’ har højere affinitet til vand, så når den kommer i kontakt med mave-tarmvæsken, tvinges lægemidlet ud af porerne og i opløsning. Desværre risikerer man også, at lægemidlet krystalliserer hjemme på medicinhylden.”
Dette problem har forskerne dog nu løst. Ved at beklæde porerne i svampen med et ultratyndt lag, der kun er ét lægemiddelmolekyle dybt, skabes en fysisk beskyttelse, så lægemidlet forbliver amorft inde i de små porer. Hvis man samtidig beklæder partiklerne med fx et polymerlag, kan man sikre, at lægemidlet ikke udfælder med det samme i mave-tarmkanalen.
"Vi har udnyttet det, man i den farmaceutiske industri kalder en ’spring and parachute effect’, eller på dansk ’fjeder og faldskærm-effekt’. Den høje energiform indeni lægemiddelstoffet er fjederen, der giver drivkraften til at opløse lægemidlet hurtigt, og det beskyttende polymerlag er faldskærmen, der gør, at det ikke udfælder med det samme, men fastholdes i den overmættede opløsning over længere tid.”
Nu er koden knækket
Med deres seneste studie har de københavnske forskerne nu udviklet en metode til at bestemme, præcis hvor meget lægemiddel der kan indlejres i de små medicinsvampe, uden at man risikerer, at det udfælder under opbevaring.
”Vi har udviklet og efterprøvet en helt ny termoanalytisk metode på allerede kendte stoffer som blodtryksmedicinen carvedilol og det smertestillende indomethacin. Med denne metode kan man bestemme, præcis hvor meget lægemiddelstof de små medicinsvampe kan rumme, uden at risikere at de krystalliserer på medicinhylden.”
Endnu ligger der en del forfinelse af konceptet for at opnå den bedst mulige terapeutiske effekt af medicinen. Men først og fremmest ligger den helt store værdi i at kunne bidrage til, at nye og mere effektive lægemidler kan udvikles til tabletter til gavn for patienter.
”I dag kasseres mange lovende lægemiddelkandidater, selvom de er virksomme, simpelthen fordi de slet ikke vil have effekt i de konventionelle tabletformuleringer, vi kender til i dag. Denne begrænsning er vel nok den største udfordring for den farmaceutiske industri i øjeblikket, og med vores nye bidrag kan vi have knækket koden til, hvordan man kan dosere de effektive lægemidler oralt til stor gavn for patienten.”
Artiklen “A fast and reliable DSC-based method to determine the monomolecular loading capacity of drugs with good glass-forming ability in mesoporous silica” er udgivet i tidsskriftet International Journal of Pharmaceutics. En anden af artiklens hovedforfattere, Assoc. Prof. Korbinian Löbmann, modtog i 2014 midler fra Novo Nordisk Fonden til projektet ”Break on through to the other side: Making anti-cancer treatment orally available”.
