Gær kan lave helt ny medicin

En meget stor del af de lægemidler, som vi i dag benytter til behandling af for eksempel kræft, malaria eller psykiatriske sygdomme, kommer fra planter.

Det gælder blandt andet lægemidlet vinblastin, som kommer fra en blomst (Catharanthus roseus), der vokser i Madagaskar, og som i dag benyttes til behandling af kræft som et kemoterapeutisk lægemiddel.

Problemet med disse meget eftertragtede lægemidler er dog, at de er komplekse molekyler, som både er svære at lave kemisk eller kræver enorme mængder blade fra Catharanthus roseus at fremstille.

Der skal som eksempel mellem 500 og 2.000 kg blade fra Catharanthus roseus til at lave ét gram vinblastin.

Der kan dog være en anden vej til at få fingre i de eftertragtede planterstoffer.

I et stort forskningsarbejde har forskere nu vist, at de ikke bare kan få gær til at producere de værdifulde biomolekyler, men at de rent faktisk også kan få gærsvampene til at lave varianter af biomolekylerne med potentielt set bedre effekt eller færre bivirkninger.

"Man skal huske på, at disse biomolekyler ikke er udviklet af planterne til at blive brugt i mennesker. Det er tilfældigt, at de kan bruges til det. Derfor kan man sagtens forestille, at nye varianter af disse biomolekyler måske er mere potente eller kommer med færre uønskede bivirkninger. I den sammenhæng er det interessant, at vi nu ikke bare kan få gærsvampe til at lave biomolekylerne, men at vi også kan få dem til at lave helt nye varianter, som ikke normalt findes i naturen," forklarer en af forskerne bag studiet, forskningsassistent Samuel Bradley fra Novo Nordisk Foundations Center for Biosustainability ved Danmarks Tekniske Universitet.

Forskningen er offentliggjort i Nature Chemical Biology.

Biomolekyler kan behandle kræft, malaria og psykiatriske sygdomme

I studiet ønskede forskerne at finde ud af, om det er muligt at få gær til at producere varianter af allerede eksisterende biomolekyler med medicinsk potentiale.

Til formålet fokuserede de på de to biomolekyler serpentiner og alstoniner, som begge hører til gruppen af biomolekyler kaldet monoterpenoide indole alkaloider (MIAer).

De to typer af biomolekyler har blandt andet vist sig at have egenskaber inden for behandling af kræft, malaria og psykiatriske sygdomme.

Forskerne udtog generne for signalvejene til at producere serpentiner og alstoniner fra de respektive planter og indsatte dem i bagegær.

Derved kunne forskerne få bagegæren til at producere de to molekyler i større mængder i gærtanke fremfor at skulle høste bladene fra planterne.

Fik gær til at lave helt ny medicin

Formålet med forsøget var dog ikke kun at få gær til at lave serpentiner og alstoniner, som de findes i naturen, men også at få gæren til at lave helt nye former af de to MIAer.

I den næste del af forsøget indkøbte forskerne derfor forskellige indoler, der er det substrat, som syntesevejen i gærsvampen/planten skal bruge for at lave de to biomolekyler.

De forskellige indoler havde fluor, klor og brom siddende forskellige steder på molekylerne, og tanken var den, at gærsvampen så ville producere MIAer med disse halogener i biomolekylerne.

Det interessante ved halogenerne er, at de ofte er en aktiv del af mange af de biomolekyler, som indgår i medicin.

Omkring 25 pct. af biologiske lægemidler er såkaldte organohalogener og indeholder en gruppe med klor, brom eller fluor.

Denne del af forsøget viste, at det også var muligt med gæren at lave serpentiner og alstoniner med forskellige halogener og dermed potentielt set nye medicinske egenskaber.

Snuppede syntesevej fra bakterie

Forskerne stoppede dog ikke der, men lavede også et forsøg, hvori de indsatte en syntesevej fra en bakterie i gærsvampen. Årsagen er meget simpelt den, at det kan være noget giftigt rod at arbejde med halogener.

Denne syntesevej gør imidlertid bakterierne i stand til at sætte halogener på tryptofan, som er næste skridt efter indoler i den biologiske syntesevej mod serpentiner og alstoniner.

Ved at indsætte syntesevejen i gærsvampen var gæren ikke længere afhængig af et substrat bestående af indoler med halogener for at kunne lave de halogenerede serpentiner og alstoniner.

Det kunne den klare helt selv.

Ret beset kunne forskerne bare fodre gærsvampene med bordsalt, der indeholder de relevante halogener, og så indoler uden halogener.

"Ud af 36 mulige serpentiner og alstoniner var det muligt for os at få gærsvampen til at lave de 19 af dem. Dette er biologiske molekyler, som ikke findes i naturen, men som kan have potentiel medicinsk effekt. Dem har vi har fået en gærsvamp til at lave," forklarer Samuel Bradley.

Skal undersøges for lægemiddelvirkning

Efter forskerne har vist, at det er muligt for dem at få gær til at producere disse potentielt set interessante molekyler, er næste skridt nu at undersøge, om de så også har interessante egenskaber.

Det kræver først og fremmest, at forskerne kan lave nok serpentiner og alstoniner til at udføre relevante forsøg. Først på agendaen er derfor at opskalere forsøget, så forskerne kan få gær til at producere MIAerne i store tanke.

Derefter skal de lave celleforsøg og dyreforsøg for at finde ud af, om disse nye biologiske molekyler måske har bedre antipsykotisk eller antimalaria virkning sammenlignet med de molekyler, der produceres i naturen, eller om de kommer med færre bivirkninger.

"Der er et enormt potentiale. Alene inden for MIAer er der identificeret mere end 3.000 stoffer, som kan være interessante i en lægemiddelsammenhæng. Med denne teknologi kan vi udvide det repertoire med mange flere interessante stoffer. De 19 identificerede molekyler er kun en lille smagsprøve og et proof-of-concept på, at det er muligt at få gær til at lave disse nye molekyler, som ikke findes i naturen," siger Samuel Bradley.

Seniorforsker Michael Krogh Jensen fra DTU er sidste forfatter på studiet, og han fortæller, at forskerne på baggrund af deres opdagelser har etableret bioteknologivirksomheden Bioma, hvor forskerne forsøger at udvikle og fremstille ny medicin på baggrund af den innovative teknologi til biosyntese af halogenerede alkaloider.

"I Bioma er vi fast besluttet på at udnytte denne platform til behandlingen af smerte og mentale lidelser. I forlængelse af dette studie ser vi i Bioma en unik mulighed for, at udvikling og fremstilling af nye varianter af alstoniner vil kunne imødekomme nogle af de sideeffekter, der findes ved brug af nuværende psykofarmaka, for eksempel nedsat immunforsvar og vægtforøgning. Samtidig kan de udgøre mere effektive behandlinger for de mange patienter med mentale lidelser, såsom skizofreni, angst og depression. Vores mål er, at teknologien bag biosyntese af halogenerede alkaloider vil kunne bringe nye alstoniner frem mod kliniske forsøg allerede inden for tre år," siger Michael Krogh Jensen.