Parkinsons sygdom udvikles, fordi cellemembranen i hjernens dopaminproducerende celler ødelægges af et lille, naturligt forekommende protein – alfa-synuclein. Det kan forhindres ved hjælp af stoffet baicalein, som man kender fra traditionel kinesisk medicin. Problemet er at få medicinen hen til og ind i cellerne. For at løse det problem har forskere nu udviklet små nanoliposomer, der kan bevæge sig over blod-hjerne-barrieren og igennem hjernecellernes membraner, hvor de kan forsvare hjernen mod de ødelæggende angreb.
Udviklingen af mange lægemidler har været forgæves, fordi det ikke er lykkedes at finde en fornuftig måde at få stoffet gennem kroppen hen til det sted, hvor stoffet skal virke. Det lille molekyle baicalein forebygger, at det lille, ustabile protein alfa-synuclein fejlfolder og samler sig i de klynger og klumper, der ødelægger hjernecellerne og kan føre til Parkinsons sygdom. Desværre er stoffet ustabilt og svært at opløse og som udgangspunkt derfor heller ikke særlig velegnet som lægemiddel, men det har ny forskning rådet bod på.
”Nanopartikler har mange gange vist sig nyttige til at øge lægemiddelstabilitet, opløselighed og tilgængelighed af lægemidler. Vi har i vores seneste studie vist, at man ved at inkorporere baicalein i såkaldte nanoliposomer kan løse disse problemer. Ved at indkapsle stoffet på den måde ser det ud til, at det kan krydse blod-hjerne-barrieren effektivt og modvirke de ødelæggende effekter, alfa-synuclein har i Parkinsons-patienter,” forklarer professor Daniel E. Otzen fra Institut for Molekylærbiologi og Genetik, Aarhus Universitet.
Små kuglerunde medicinbeholdere
Parkinsons sygdom er kendetegnet ved tabet af neuroner i hjernens såkaldte sorte substans i midthjernen. Ca. 1 % af befolkningen over 65 år bliver ramt af sygdommen, hvor en ubalance i cellerne gør, at det lille protein alfa-synuclein klumper sammen til uopløselige fibriller eller klumper. Tidligere troede man, at det var hovedproblemet i sygdommen, men i dag ved man, at det er mindre opløselige aggregater af proteinet, kaldet oligomerer, der er farligst.
”Det er i mødet mellem to flydende substanser – oligomererne af alfa-synuclein og så den flydende cellemembran – at problemerne opstår. Meget tyder på, at oligomererne skaber en form for uorden i cellemembranen, og, som det ser ud, fremmer en ukontrolleret transport af små metalioner over membranbarrieren. Heldigvis kan det lade sig gøre at dæmpe eller helt fjerne den her uønskede interaktion,” forklarer medforfatter Farhang Aliakbari, som har været gæsteforsker på iNANO, Aarhus Universitet og har udført meget af det nuværende arbejde på National Institute of Genetic Engineering and Biotechnology i Teheran, Iran med Dina Morshedi som bivejleder.
Stoffet baicalein viser sig at kunne netop det. Det er et såkaldt flavonoid eller polyfenolisk stof, der hovedsagelig findes i rødderne på den 2.000 år gamle kinesiske lægeurt Scutelleria baicalensis Georgi. Stoffet kan standse udviklingen af Parkinsons dels ved generelt at reducere oxidativ stress og betændelse i hjernen, dels ved at hæmme sammenklumpningen af alfa-synulein og endelig ved at stimulere, at defekte neuroner dør og nye dannes.
”Hos Parkinsons-patienter skaber de her klynger af alfa-nuclein mange problemer, da de dels interagerer med mange forskellige proteiner i cellen, men først og fremmest ødelægger de såvel cellens ydre membraner som de indre organeller, fx mitokondrierne. De forstyrrelser kan baicalein nærmest fjerne, hvis man ellers kan få stoffet ind i cellerne, hvilket indtil videre har været det største problem,” siger Farhang Aliakbari.
Med en blanding af såkaldte DPPC-fedtstoffer, kolesterol og den vandopløselige polymer PEG2000 er det lykkedes forskerne at skabe små kuglerunde medicinbeholdere – såkaldte liposomer - med den vigtige medicin. På den måde kan det lade sig gøre at transportere det ellers vandskyende stof gennem blodets plasma, over blodbanebarrieren og gennem cellemembraner.
”De nanometer små liposomer har en tredobbelt rolle. Dels sikrer de en sikker transport af et ellers meget reaktivt hydrofobt lille molekyle, en effektiv transport over barrierer, og endelig lader det til, at liposomerne gør baicalein endnu mere potent end ellers ved at forstærke stoffets evne til at forhindre dannelse af klumper og klynger af alfa-synuclein,” forklarer medforfatter Hossein Mohammad-Beigi, postdoc, iNANO, Aarhus Universitet.
Kan bremse sygdommen
De nye forsøg viser et enormt potentiale for nanoliposomer til behandling af neurogenerative sygdomme som Parkinsons men også andre lignende sygdomme. Som en del af studiet udførte forskerne forsøg på mus udsat for Parkinsons gennem pesticiden rotenone og viste en neurobeskyttende rolle af baicalein i dyr. Det fremhæver, at det enorme potentiale i nanoliposomernes evne til at mobilisere dårligt opløselige lægemidler kan have store fordele for mennesker med Parkinsons.
”Kombinationen af at nanoliposomerne er biokompatible med kropsvæsker, bionedbrydelige og samtidig kan indeholde og transportere både hydrofobe og hydrofile lægemidler, gør dem ekstremt velegnede ikke bare til transport af baicalein men mange andre lægemidler, da de behandler såvel deres kemiske strukturer som reducerer bivirkninger andre steder i kroppen, da vi kan designe dem, så de første afgiver medicinen, når de når deres mål ” fortæller Daniel E. Otzen.
Den voksende aldring af befolkninger verden over fremhæver det voksende behov for nye terapeutiske tilgange mod neurodegenerative sygdomme, da disse er i tilsvarende stigning, og der findes typisk ikke nogen effektiv behandling i øjeblikket – kun symptombehandling.
”De nuværende terapier kan kun nedsætte og lindre symptomer på de her sygdomme. Ved Parkinsons sygdom er det typisk dopamin-analoger, der måske nok reducerer kliniske symptomer, men ikke forhindrer sygdommens progression, og samtidig har stofferne markante bivirkninger. Med den nye behandling forstyrrer vi derimod proteinklyngernes kapacitet til at ødelægge membranen, så vi på den måde kan bremse og måske endda reversere sygdommen,” konkluderer Daniel E. Otzen.
