Hvis ikke du skyder, kan du aldrig score

Alle kender til insulin – om ikke andet så af navn. Nævner man derimod inkretiner, er der nok færre, der nikker bekræftende. Selvom inkretiner som koncept blev fastlagt helt tilbage i 1932, gik de derefter i glemmebogen i mere end 50 år. I midt-1980erne var Daniel J. Drucker én af de pionerer, der genopvakte interessen i inkretinernes virkningsmekanismer, primært GLP-1 (glukagonlignende peptid-1). I dag har de to vigtige inkretiner, GLP-1 og GIP (gastrisk inhibitorisk polypeptid) udviklet sig til at være af afgørende betydning i udviklingen af nye behandlinger mod diabetes, hjerte-kar-sygdomme og fedme.

”Dengang var kun få forskere, som Joel Habener, Jens Juul Holst, Stephen Bloom og jeg, interesseret i inkretiner og beslægtede tarmhormoner. Selvom jeg var overbevist om, at de var vigtige, havde jeg ikke drømt om, at denne viden skulle blive omsat til en lang række nye terapier, der i dag hjælper mennesker med alvorlige stofskiftesygdomme. Men sådan er det inden for videnskab; hvis vi laver nok eksperimenter, og forskningen bliver uafhængigt bedømt af vore fagfæller, kan vi nogle gange over tid opbygge en forklaring og ultimativt ramme den translationelle jackpot. Et sådant scenarie er en af de største og mest givende belønninger, man kan få, når man arbejder med forskning inden for lægevidenskaben,” fortæller Daniel J. Drucker, Professor i Medicin ved University of Toronto og Senior Scientist ved Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute på Mount Sinai Hospital i Toronto, Canada.

I dag er Drucker universelt anerkendt for sin forskning inden for GLP-1 og GLP-2’s fysiologi og farmakologi – og især for, med succes, at omsætte det videnskabelige grundlag til behandlingsterapier for mennesker med overvægt og diabetes gennem at udvikle DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4)-hæmmere og GLP-1-receptor-agonister. Dette arbejde ligger til grund for, at Daniel J. Drucker modtager EASD–Novo Nordisk Foundation Diabetes Prize for Excellence 2019.

Ikke plads inden for forskningsfeltet

Daniel J. Drucker er vokset op i et hjem, hvor man havde en fast tro på, at det kræver hårdt arbejde at lykkes i livet. Hans forældre overlevede Holocaust, og dette har ikke blot sat varige spor hos dem, men også hos Daniel, der, som konsekvens, aldrig har taget hverken livet, helbredet eller friheden for givet. Hans evige motivation udspringer af de muligheder for at udvikle sig, hans forældre gav ham i dåbsgave.

”Min far, Ernest, var i perioder involveret i opfindelser og patenter, lige fra solenergi og transport til konstruktion af fremtidens boliger i modulære enheder. Hans entreprenørånd betød, at jeg voksede op i et hjem, hvor det nogle gange gik helt fantastisk, mens vi andre gange var nødt til at flytte fra et dejligt hus til en lille lejlighed, fordi han var gået konkurs igen. Derfor endte jeg med at vælge en mere sikker karriere inden for medicin i stedet for i det private erhvervsliv.”

Daniel J. Drucker fik en MD-grad fra University of Toronto i 1980 og afsluttede sin uddannelse på Johns Hopkins Hospital, University of Toronto, Massachusetts General Hospital og endelig Harvard Medical School, hvor han – efter råd fra sine vejledere i Toronto – havde regnet med at skulle forske inden for problemer associeret med hormoner i skjoldbruskkirtlen. Men da han ankom til Harvard, fik han at vide, at der ikke var plads i laboratoriet til, at han kunne arbejde med skjoldbruskkirtel-projekterne.

”Jeg fik at vide, at forskning i skjoldbruskkirtelhormoner ikke var mulig, så hvis jeg ville blive dér, måtte jeg i stedet fokusere på det nyligt klonede glukagon-gen og dets associerede hormoner. På dét tidspunkt var jeg ikke interesseret i dette felt, men jeg havde ingen andre muligheder og måtte bare give mig i kast med det.”

Et helt arsenal af inkretiner

Få år tidligere var der heldigvis sket et markant gennembrud inden for fordøjelsessystemets endokrinologi. I dé år lå det primære fokus på insulin, iblandt de hormoner der sænker blodsukkeret, og det sekundære fokus på glukagon, der hæver blodsukkeret. Men i de tidlige 1980ere fik Joel Habener og Graeme Bells grupper sig en overraskelse, da de klonede og sekvenserede generne for glukagons forstadie, proglukagon.

”Genet indeholder to yderligere glukagonlignende sekvenser, der koder for to glukagonlignende peptider, som efterfølgende blev kendt som GLP-1 og GLP-2. GLP-1 viste sig markant at øge udskillelsen af insulin, så det gik ret hurtigt op for mig som endokrinolog, at dette spirende felt, jeg var landet i, havde et enormt potentiale.”

Da forskerne undersøgte det nærmere, viste det sig, at proglukagon-genet udtrykkes både i bugspytkirtlen, i tarmene og i hjernen. Selvom det proglukagon-protein, der skabes, er identisk i alt pattedyrvæv, er de frigjorte peptiders profil forskellig alt efter vævstypen. I 1987 blev Daniel J. Drucker udpeget som Assistant Professor of Medicine ved University of Toronto efter at have afsluttet sin postdoc-uddannelse.

”Vi blev hurtigt interesseret i at undersøge, hvordan GLP-1 virker på vores appetit og energibalance, og i at forstå, hvad der sker med GLP-1’s virkningsmekanisme under udviklingen af diabetes og overvægt. Det stod os også klart, at inkretin-receptorer udtrykkes i mange forskellige vævstyper, hvor inkretin-virkningsmekanismerne endnu ikke var blevet ordentligt defineret.

Der skulle et giftigt firben til

Forskerne indså hurtigt, at der var et enormt potentiale i at kunne regulere GLP-1 og den forbundne peptid-aktivitet. Der var imidlertid et stort problem ved at bruge naturligt GLP-1 til behandling. Det er nemlig ikke særlig stabilt og bliver hurtigt nedbrudt af andre enzymer og renset ud af kroppen.

”I en sund og velfungerende krop er det ikke et problem for GLP-1-fysiologi, da GLP-1 produceres løbende, men hvis det skal bruges i behandlingsøjemed, skal det være meget mere stabilt. I en lang årrække lykkedes det derfor stort set ikke at udvikle GLP-1-behandling på trods af dets enorme potentiale, så selvom vi var sikre på, at det virkede, var vi begyndt at tvivle på, om nogen nogensinde ville kunne knække koden og udvikle effektiv GLP-1-medicin.”

Mere end et årti efter kom hjælpen fra en noget uventet kant. På Veterans Affairs Medical Center i Bronx forsøgte forskeren John Eng at udvikle en metode til at opdage nye hormoner. I sin søgen fandt han et interessant hormon i giften fra Gila-firbenet, der lever i det sydvestlige USA. Da han undersøgte giften for at påvise indholdet af hormoner, fik han sig lidt af en overraskelse. Ikke bare fandt han dét hormon, han ledte efter, men også et nyt: exendin-4. Og da han slog det op i en database, fandt han ud af, at det er meget lig det menneskelige GLP-1-hormon.

”Den store forskel er, at exendin-4 er meget mere stabilt, og det skulle vise sig at blive et vigtigt gennembrud i behandling med GLP-1. Senere testede medicinalindustrien stoffet og videreudviklede syntetisk exendin-4 til lægemidlet exenatid, men det var Engs tro, passion og grundighed, der gjorde forskellen i udviklingen af det. Der er brug for ildsjæle som Eng til at skabe de store forskningsgennembrud, men det er mindst lige så vigtigt, at der er nogen, der overvejer, om vi kan bruge det her til noget.”

Korttarmssyndrom

Det har været vigtigt for Daniel J. Drucker gennem hele hans karriere, at hans fund kan omsættes til behandlinger, der hjælper mennesker. Æren for at være blevet introduceret til konceptet om intellektuelle ejendomsrettigheder giver han både til sin fars interesse i patenter og til sin vejleder i Boston, Joel Habener.

”Mens jeg arbejdede i Boston, gjorde jeg et meget interessant fund: GLP-1 stimulerer insulinsekretion og insulin-biosyntesen direkte i cellerne i de langerhanske øer. Pludselig en dag ikke så lang tid derefter, da jeg ankom til laboratoriet, bad min vejleder, Joel Habener, om at få min notesbog, der indeholdt alle planer, resultater og data fra mine eksperimenter. Min supervisor var blevet meget interesseret i mine data, og der skulle derfor indgives en patentansøgning, før vi gik videre og offentliggjorde mit arbejde. Denne oplevelse lærte mig, at hvis du indgiver en patentansøgning, når du har gjort en vigtig observation inden for lægevidenskaben, kan det føre til udvikling af nye behandlinger og være af afgørende betydning for at få økonomisk opbakning til at færdigudvikle dem.”

Daniel J. Drucker gjorde en anden spændende observation i 1995, mens han var ved at udvikle en ny cellelinje til at undersøge glukagon-lignende peptider. Hans forskning har altid været karakteriseret ved en meget stor grundighed og med megen fokus på, hvordan hormoner påvirker forskellige dele af kroppen, og lykkeligvis gav dén kombination bonus, da dette cellelinje-arbejde førte til den første opdagelse af effekten af GLP-2 – et hormon der ligner GLP-1.

”Vi kendte ikke rigtig effekten af GLP-2 på dét tidspunkt, men vi kunne se, at det specifikt i tarmsystemet er en stærk vækstfremmer.”

Med sin baggrund inden for medicin var Drucker bekendt med symptomerne på sygdommen korttarmssyndrom, hvor patienternes tyndtarme er så korte, at de har svært ved at absorbere væske og mad. Mange af disse mennesker har brug for at få livsopretholdende intravenøse infusioner hver eneste dag og har svært ved at leve et normalt liv, da de ofte hverken kan spise normalt eller bevæge sig særlig langt væk fra deres hjem.

”Vi undersøgte effekten af GLP-2 – først i dyr og senere i mennesker – og konstaterede, at det kunne genskabe nok funktionel tarm til at gøre en forskel. Med assistance fra et lokalt bioteknologiselskab lykkedes det os at udvikle det til en behandling, så patienter med korttarmssyndrom nu blot skal have en indsprøjtning med stoffet én gang dagligt. Mange af disse mennesker kan væsentligt reducere, eller endda holde helt op med, væskeinfusionerne og leve et stort set normalt liv. Det er magiske øjeblikke som dette, der gør, at forskere kan leve med de mange fejlskud og skuffende resultater i deres forskning ud fra devisen: hvis ikke du skyder, kan du aldrig score – og du skal skyde mange gange på mål.”

Beskytter mod hjerteanfald

I de efterfølgende år holdt inkretinerne gradvist deres indtog – i takt med at mere stabile varianter af GLP-1 dukkede op. Dette gjorde, at Daniel J. Drucker og hans kollegaers forskning skiftede fra at være lettere eksotisk til at blive genstand for en masse opmærksomhed inden for farmaceutisk forskning og kliniske undersøgelser. Druckers forskning var et centralt led i denne udvikling. Han demonstrerede, at GLP-1 stimulerer insulinsekretion, klonede cDNA (komplementær DNA) for GLP-1 i tarmene og hjernen, klonede firbens-cDNA som koder for exendin-4, skabte en cellelinje for at undersøge GLP-1-produktion og skabte muselinjer der ikke havde GLP-1-receptorer.

”Dét, der fangede min interesse ret tidligt, var – udover at forstå, hvordan GLP-1 kontrollerer glukose – hvor vigtigt det er at forstå, hvordan det produceres og virker forskellige steder i kroppen. Der er utrolig stor forskel på virkningen af GLP-1 i forskellige vævstyper. Det gik for alvor op for os, hvor stort og komplekst dette felt inden for biologien er, da vi forsøgte at forstå, hvordan GLP-1 virker i forskellige typer væv.”

Det kom Daniel J. Drucker til gode, at han arbejdede på et stort universitetshospital med mange talentfulde forskere, deriblandt kardiologer. Sammen med kollegaer viste hans undersøgelser, at GLP-1 har yderligere en gavnlig effekt, der kan vise sig at være mindst lige så vigtig som dets effekt på diabetes og vægttab.

”Det gik op for os, at GLP-1 kan reducere udviklingen af eksperimentel hjertesygdom, og vi satte os derfor for at forstå de underliggende mekanismer. Det viste sig, at aktivering af GLP-1-receptoren har en meget beskyttende effekt mod hjerteanfald.”

I starten af dette årtusind udførte Drucker meget grundige studier af hjertefrekvens, blodtryk, åreforkalkning, hjerteiskæmi, blodgennemstrømning og inflammationstilstande, der klargjorde det videnskabelige grundlag for den beskyttende effekt, som inkretinerne har på hjertet.

”Selvom mange af de nye GLP-1-baserede lægemidler var kendt for effektivt at nedsætte blodglukose eller reducere kropsvægt, så har den positive kardiovaskulære effekt, som blev tydelig i store kliniske undersøgelser på mennesker, overrasket os alle. Lægemidlerne fører til en reduktion i antallet af hjerteanfald og slagtilfælde og et fald i dødeligheden ved hjerte-kar-sygdomme. GLP-1-behandling ser ud til at imødekomme inflammationstilstande, diabetes, overvægt og kardiovaskulære komplikationer – alt i alt mange gode grunde til at bruge disse GLP-1-baserede lægemidler.”

Uventede forbindelser mellem inkretin-systemet og inflammation

I jagten på at forstå inkretinernes dynamik kastede Drucker i slutningen af 1990erne sin opmærksomhed på enzymet DPP-4, der nedbryder inkretin-hormoner. DPP-4-hæmmere var hurtigt kommet i søgelyset, da de kunne regulere såvel insulin- som glukagonniveauet i dyr og mennesker med type 2-diabetes. DPP-4 viste sig også at have en meget tæt og interessant forbindelse til inkretinerne, så Druckers gruppe – der arbejdede med DPP-4 knockout-mus og DPP-4-hæmmere – så straks potentialet og kastede sig over at prøve at forstå, hvordan enzymet virkede.

”Det blev påvist, at DPP-4 er en helt central regulator af både GIP, GLP-1 og GLP-2, da DPP-4 spalter og inaktiverer disse hormoner. Vi og andre kollegaer identificerede derfor hurtigt DPP-4 som nøglen til at kontrollere nedbrydningen af de tarm inkretin-hormoner, der er ansvarlige for at regulere glukose. Ikke lang tid derefter udviklede medicinalindustrien en serie af DPP-4-hæmmere til at behandle mennesker med type 2-diabetes.”

Ved at hæmme DPP-4 kunne forskerne ikke overraskende forstærke virkningen af inkretiner, for eksempel ved at forstærke GLP-1- og GIP-aktiviteten hos mennesker med type 2-diabetes. DDP-4 har dog en meget mere kompleks biologi, der rækker ud over regulering af glukose, og det er udbredt i mange forskellige vævstyper.

”DPP-4 udøver sine biologiske effekter via mange virkningsmekanismer. Det binder sig primært til cellemembraner, og det både signalerer inde i cellerne og fungerer samtidig som et kritisk molekyle til at inaktivere mange proteiner. Det viser sig dog også, at DPP-4 eksisterer i en opløselig form og har signalfunktioner mange steder i kroppen. Blandt andet har det stor indvirkning på vores immunsystem og kan virke uafhængigt af dets klassiske enzymaktivitet.”

DPP-4 er derfor endnu ét af de centrale links, forskere har opdaget, som mere og mere tydeligt forbinder immunsystemet og kroppens inflammationstilstand med lidelser som overvægt, type 2-diabetes og hjerte-kar-sygdomme.

”Vore seneste undersøgelser har vist, at DPP-4-hæmmere kan opregulere det opløselige DPP-4 og potentielt virke proinflammatorisk i mange slags væv. Dette fund kan vise sig at have klinisk betydning på mange væsentlige områder, og vi håber at forstå vigtigheden af dette fund i dyr og mennesker.”

Pas på at pyramiden ikke bliver til sand

Druckers arbejde med GLP-1 og DPP-4 ved diabetes, GLP-1 ved overvægt og hjertesygdomme og GLP-2 ved korttarmsyndrom har ført til nye behandlingsmetoder med en højere succesrate end normalt inden for videnskab.

”Jeg plejer at beskrive forskning som at have gode dage lagt ind i dårlige måneder, hvor virkelig magi kun sjældent sker – og ofte med mange års mellemrum. Og hvis vi er virkelig heldige, kan vi – gennem et samarbejde med mange af vore kollegaer på universiteter og i virksomheder – kollektivt omsætte denne magi til en ny behandling, der kan hjælpe mennesker. Det meste af tiden lykkes forskere ikke med deres forehavende, og jeg betragter derfor vores succes som næsten usandsynligt heldig – at vi har været på det rette sted på det rette tidspunkt og fået mulighed for at gøre enestående observationer.”

Som en konsekvens af, hvor mere og mere vigtigt det er blevet at forstå det videnskabelige grundlag for disse nye behandlingsmetoder til mennesker, er Drucker for få år siden holdt op med dét, han ellers holder allermest af: at behandle patienter. I stedet har han fuldt ud helliget sig jagten på endnu bedre behandlingsmetoder og på at forstå, hvordan peptidhormonerne fungerer helt ned i detaljen. For ham står det i dag stadig klarere, at disse hormoner spiller en vigtig rolle rigtig mange steder i kroppen og ikke kun påvirker blodsukker-reguleringen, men også kropsvægt, hjerte-kar-systemet, immunsystemet og centralnervesystemet. Mange er overbevist om, at forskningen på dette felt er essentiel for, at der kan udvikles nye behandlinger til stofskiftesygdomme.

”Jeg er sikker på, at vi i de kommende år – sammen med vore kollegaer – vil gøre fremskridt og komme nærmere en forløsning af det enorme potentiale, som peptidterapierne har. Forhåbentligt vil der komme en stadig strøm af gode nyheder til mennesker med diabetes, hjertesygdomme og leversygdom – og måske endda for mennesker med langsomt fremadskridende, uhelbredelige sygdomme i centralnervesystemet, som fx Parkinsons sygdom og Alzheimers sygdom. Mere potente lægemidler vil blive udviklet, og de vil også komme i en langtidsvirkende form, og det vil betyde, at mennesker med diabetes ikke behøver at tjekke deres blodglukose så ofte eller regelmæssigt at justere på den dosis medicin, de tager. De vil blot skulle tage lægemidlerne én gang om ugen, måske kun én gang hver måned eller blot nogle få gange årligt, hvorved de opnår en nemmere, mere effektiv og mere sikker behandling.”

På trods af den moderne videnskabs enorme potentiale mener Daniel J. Drucker, at ansvarlig videnskab bør udføres omhyggeligt og ikke ved, at man overdriver eller offentliggør sine nye resultater, før man er helt sikker på, at de er vigtige og valide. Faktisk er Drucker overbevist om, at en del af hans succes kan tilskrives, at han gennem hele sin karriere har stillet meget strenge kvalitetskrav til sin videnskabelige produktion.

”Vi skal være meget, meget omhyggelige med at gøre det på den rigtige måde. For mig har det vigtigste altid været at sikre mig, at mine forsøgsresultater nemt har kunnet blive gentaget, og at de konklusioner, jeg drager, er så korrekte som muligt. De videnskabelige tidsskrifter vil altid gerne bringe sensationelle og nyskabende resultater med en ’wow’-effekt , og dette kan indirekte tilskynde nogle forskere til at fremhæve visse aspekter af deres resultater, som måske ikke er helt så solide, som de gerne ville have, de var. Jeg synes derfor, at det er utrolig vigtigt at minde sig selv om, at videnskab, som kan holde i mange år, er ligesom en pyramide. Hver eneste nye forskningsartikel bør være som en symbolsk mursten, der danner fundamentet for de næste mursten ovenpå. Men hvis ikke du sikrer dig, at dine mursten har den nødvendige kvalitet, kan pyramiden i stedet blive forvandlet til et sandslot, der alt for nemt falder sammen.”

Artiklen ”The ascending GLP-1 road from clinical safety to reduction of cardiovascular complications” er udgivet i tidsskriftet Diabetes. Daniel J. Drucker modtager EASD–Novo Nordisk Foundation Diabetes Prize for Excellence 2019 på 6 millioner kroner for sit enestående bidrag til en større forståelse af diabetes.