Forskere har fundet en nøgle til at bekæmpe degenerative sygdomme

Sygdom og behandling 27. sep 2019 2 min Professor, senior Jan-Åke Gustafsson, Professor Margaret Warner Skrevet af Morten Busch

I modsætning til kræft eller infektioner, hvor mennesker ofte angribes hurtigt og aggressivt, forværres tilstanden hos personer med neurodegenerative sygdomme langsomt. Til gengæld er den langsomme nedbrydning af sind og krop nærmest uomgængelig, da sygdommene oftest ikke kan helbredes. Forskere har nu fundet, hvad de beskriver som en nøgle til at forebygge og helbrede neurodegenerative sygdomme som Parkinsons og multipel sklerose.

I takt med at vi er blevet stadig bedre til at behandle mennesker med akutte sygdomme er antallet af mennesker der rammes af kroniske sygdomme vokset. Jagten på at stoppe sygdomme, hvor menneskers tilstand gennem en årrække forværres kontinuerligt er derfor vokset. Helt nye resultater viser, at forskere nu har fundet en mulig stopklods mod nogle af disse sygdomme – specielt sygdomme i det centrale nervesystem (neurodegenerative). Det drejer sig om en signalreceptor med det temmelig misvisende navn lever-X-receptor β (LXRβ).

”Stik mod hvad navnet måske antyder, eksisterer de her receptorer overalt i kroppen, men vi undersøger især deres rolle som signalmodtager for hormoner og fedtsyrer i kernen af hjerneceller. Det tyder på, at LXRβ spiller en nøglerolle i forskellige neurodegenerative sygdomme, og hvis vi påvirker den på bestemte måder, ser den ud til at kunne beskytte mod disse sygdomme, der skyldes for høj aktivitet i hjernens immunsystem, fx Parkinsons, multipel sklerose og betændelse i synsnerven,” forklarer en hovedforfatter, Jan-Åke Gustafsson, Professor, Karolinska Institutet, Stockholm, Sverige.

Vandkanalerne svigter

Når LX-receptorerne udtrykkes i hjernen, spiller de en nøglerolle i at vedligeholde rygmarvsvæsken og funktionen af neuroner, inklusive dem som producerer signalstoffet dopamin. Det er netop disse neuroner, der ødelægges, når Parkinsons opstår. I deres seneste forsøg har forskerne fokuseret på LX-receptorernes rolle i øjets nethinde.

”Nethinden er en forlængelse af hjernen. Ligesom hjernen forekommer neurodegeneration af nethinden naturligt med alderen og er årsag til adskillige nethindesygdomme, inklusive betændelse i synsnerven, øjenforkalkning og grøn stær. Vores nye forsøg viser, at LX-receptorerne findes i nethinden og synsnerven, og at et tab af LXRβ fører til et tab af de ganglionceller i nethinden, som er dem der får informationer fra de lysfølsomme celler.”

Forsøgene blev lavet i mus, hvor forskerne havde fjernet genet, der koder for selve LXRβ-receptoren, og så mistede musene altså ganglioncellerne i øjnene. Ved hjælp af en farveteknik kunne forskerne afslører mekanismen: at musene kom til at mangle et vigtigt protein, aquaporin 4, i cellernes membraner.

”Forsøgene viser tydeligt, at det altså er tabet af LX-receptorerne, der igangsætter degeneration af synsnerven, og det bekræfter os altså endnu engang i, at LXRβ er et lovende mål for at behandle mennesker med neurodegenerative sygdomme og, i dette tilfælde, specifik nethindedegenerative sygdomme, som selvstændige øjensygdomme men også som følgesygdomme af kroniske sygdomme som multipel sklerose og diabetes.”

Enormt uforløst potentiale

I første omgang er den ny forskning naturligvis interessant i at forklare, hvordan de degenerative øjensygdomme, som betændelse i synsnerven, opstår. Megen forskning tyder dog på, at forståelse af optisk neuropati kan være nøglen til en bredere forståelse af hvordan neurodegenerative sygdomme generelt opstår, så det i sidste ende kan føre til udvikling af nye terapier til at behandle mennesker med Alzheimers eller Parkinsons.

”Et genetisk tab af LXRβ i mus resulterer i en forøgelse af amyloid plak kendt fra neurodegenerative sygdomme, og derfor er dette et potentielt terapeutisk mål for de neurodegenerative sygdomme, der er forårsaget af overaktivitet i hjernens immunsystem. Det gælder Parkinsons sygdom, amyotrofisk lateral sklerose og multipel sklerose.”

Tidligere forsøg i mus har da også bekræftet det enorme potentiale i stoffer der kan aktivere LX-receptorer. Hos insulinresistente mus er det lykkedes at nedsætte symptomerne ved Alzheimers sygdom og sænke kolesterolniveauet og dermed hæmmer udviklingen af åreforkalkning samt forbedre glukosetolerancen. Det er endda også blevet påvist, at stofferne kan undertrykke spredning af prostatacancer og brystkræft i mus.

”Det har alt sammen været påvist i mus, men desværre også kun i mus, så vi ved endnu ikke, om det vil virke i mennesker. Én af de store udfordringer i mus har også været, at de potentielle lægemidler som bivirkning hæver mængden af triglycerider i blodet. Der arbejdes derfor på at udvikle nye stoffer uden disse uønskede bivirkninger, så stofferne forhåbentlig kan anvendes sikkert til at behandle mennesker.”

Artiklen “Retinal and optic nerve degeneration in liver X receptor β knockout mice” er udgivet i Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Jan-Åke Gustafsson modtog i 2016 støtte fra Novo Nordisk Fonden til projektet ”Multiple functions of oxysterol receptors in modulation of neurodegeneration”.

Nuclear receptors (NRs) are ligand-activated transcription factors that encompass receptors for steroid hormones as well as receptors acting as sensor...

Dr. Margaret Warner leads a research group focused on the study of three soluble ligand-activated receptors in health and disease: estrogen receptor b...

Dansk
© All rights reserved, Sciencenews 2020