Seks gener er nødvendige, for at behandling med de nyeste lægemidler mod prostatakræft virker effektivt. Desværre kan kræftceller ødelægge funktionen af generne og derved blive resistente over for behandlingen. Forskningsresultat åbner op for at kunne screene kræftpatienter for, hvem der vil have gavn af givne behandlinger, og hvem der ikke vil.
Læger har en lang række lægemidler til rådighed, når de skal behandle patienter med prostatakræft.
I de sene stadier af sygdommens udvikling er lægerne nødt til at tage skrappe midler i brug, og det involverer blandt andet nogle af de nyeste lægemidler på kræftområdet, herunder de såkaldte PARP-hæmmere.
PARP-hæmmere virker på den måde, at de sætter cellers reparationsmekanismer ud af spil, og det leder til ophobning af giftige stoffer i kræftcellerne, hvilket i den perfekte verden tager livet af dem.
Umiddelbart lyder det alt sammen godt, men desværre sker der ofte det, at kræftcellerne udvikler resistens over for behandling med PARP-hæmmere, og så begynder lægernes værktøjskasse at være tom.
Nu viser et nyt studie, hvad der sker i kræftcellerne, når de udvikler denne resistens.
Forskningen rummer et potentiale for på forhånd at identificere, hvem der vil have gavn af behandling med PARP-hæmmere, og hvem der ikke vil. Forskningen rummer også et potentiale for at udvikle nye kombinationsbehandlinger, som kræftcellerne ikke kan forsvare sig mod.
"Det handler om at kunne gøre noget for patienter i den virkelige verden, og vores resultater kan danne grundlaget for nye kliniske forsøg til at kortlægge, hvordan man bedst benytter behandling med PARP-hæmmere til patienter med prostatakræft, og hvad man skal gøre i de tilfælde, hvor behandlingen ikke har den ønskede effekt," fortæller en af forskerne bag studiet, ph.d. og professor Karina Dalsgaard Sørensen fra Institut for Klinisk Medicin ved Aarhus Universitet og Molekylær Medicinsk Afdeling ved Aarhus Universitetshospital.
Forskningen er offentliggjort i Oncogene.
Klippede i kræft med genetisk saks
Formålet med forskningsarbejdet var at finde ud af, hvad der sker på det genetiske niveau, når kræftceller går fra at være følsomme over for behandling med PARP-hæmmere til ikke at være det.
Forskerne gjorde derfor det, at de undersøgte effekten af at slå 20.000 individuelle gener i kræftceller ud.
Til det formål benyttede forskerne genteknologien CRISPR, der meget præcist kan klippe i et enkelt gen og gøre det ikke-funktionelt.
Derefter testede forskerne, hvad det betød for kræftcellernes resistens, at de enkelte gener ikke virkede mere.
Seks gener gør kræft resistent
Resultatet af forskningsarbejdet viser, at funktionen af blot seks gener er nødvendig, for at PARP-hæmmere har den ønskede effekt på kræftceller ved prostatakræft.
Når kræftcellerne sætter funktionen af blot ét ud af disse seks gener ud af spil, begrænser det effekten af kræftlægemidlet.
Man kan ifølge Karina Dalsgaard Sørensen forestille sig, at i patienter med kræft vil en PARP-hæmmer indledningsvist virke og slå kræftcellerne ihjel, men at kræftcellerne langsomt muterer, sætter generne ud af funktion og derved bliver resistente.
Er det først sket, virker behandlingen ikke mere.
"Det gør os klogere på effekten af PARP-hæmmere hos patienter med kræft, og hvordan vi bedre kan forstå, hvem behandlingen virker til, og for hvem det kan være lige meget at forsøge sig med den," forklarer Karina Dalsgaard Sørensen.
Gen spiller vigtig rolle for celledød
De seks gener, som spiller en rolle i resistensudvikling ved prostatakræft, er ikke særligt kendte, og litteraturen har blot beskrevet, at de formentlig spiller en rolle inden for reparation af celler.
Forskerne satte sig derfor for at undersøge funktionen af ét af generne, genet ARH3, og fandt, at det spiller en vigtig rolle for det, der hedder autofagi.
Autofagi er en funktion i kroppen, hvor celler, der er blevet defekte, signalerer til omverden, at de ikke længere virker, som de skal. Så går kroppens immunforsvar i gang med at pille dem fra hinanden.
Når ARH3 er sat ud af funktion, siger cellerne ikke et pip, og så kommer immunforsvaret heller ikke rendende.
ARH3 spiller øjensynligt også en vigtig rolle i den kræftbekæmpende funktion, som PARP-hæmmere har, og i videre forsøg kunne forskerne vise, at når de medicinsk genaktiverede genet, blev kræftcellerne igen sensitive over for kræftbehandlingen.
"Det indikerer, at der kan være et potentiale for til patienter med prostatakræft og mutationer i nogle af disse gener at kombinere behandling med PARP-hæmmere med andre lægemidler, der kan genetablere funktionen af generne, så kræftcellerne bliver sensitive igen og kan slås ned," siger Karina Dalsgaard Sørensen.
Screening for effekt af PARP-hæmmere
Først og fremmest ser Karina Dalsgaard Sørensen et potentiale for, at opdagelsen kan lede til bedre screeningsværktøjer, der kan identificere de patienter, som på grund af givne mutationer ikke vil have gavn af behandling med PARP-hæmmere.
I de tilfælde kan man prøve andre former for behandling med det samme i stedet for at vente på at finde ud af, at PARP-hæmmerne ikke virker.
Faktisk er forskerne og lægerne fra Aarhus Universitetshospital i gang med at rekruttere til et klinisk forsøg, hvor de vil finde ud af, om de ved at tage blodprøver fra patienter med prostatakræft på forhånd kan identificere de personer, som ender med ikke at have effekt af behandling med en PARP-hæmmer.
Kan de det, åbner det op for næste række af forsøg, hvor sigtet vil være at gøre noget ved det.
"Vi starter med at observere og ser så, om det giver grundlag for at ændre noget. Sideløbende vil det også være relevant at undersøge funktionen af disse gener med det formål at blive klogere på mekanismerne bag prostatakræft og behandlingsresistens," siger Karina Dalsgaard Sørensen.
