Hvad sker der på molekylært niveau, når hjertet pludselig begynder at slå uregelmæssigt? Det vil et nyt forskningsprojekt på Københavns Universitet finde svar på ved at undersøge cancerpatienter, der oplever hjertearytmi som bivirkning ved medicin baseret på tyrosinkinasehæmmere. Formålet er at blive klogere på, hvad der helt konkret sker på molekylært niveau i hjertet, når et menneske oplever hjertearytmi. En hypotesefri og datadreven tilgang er nødvendig for at komme frem til hidtil ukendte årsager til hjertesygdomme, mener initiativtageren til det nye projekt. Målet er, at indsigterne skal bidrage til at identificere nye tilgange til behandling af hjertesygdomme.
Hjertearytmi er blandt de mest hyppige dødsårsager i den vestlige verden. Diagnosen er en fællesbetegnelse for sygdomme, hvor hjertets sammentrækning er uregelmæssig. Dette skyldes ofte, at de elektriske impulser, som kontrollerer hjertets sammentrækning, ikke udbredes henover hjertemusklen, som de gerne skal. Vi ved i dag, at en del hjerterytmeforstyrrelser sker, fordi nogle bestemte proteiner, der kaldes ionkanaler, ikke fungerer, som de skal. Men for størsteparten af sygdommene mangler vi fortsat at forstå, hvad der går galt på molekylært plan.
Det vil lektor Alicia Lundby fra Biomedicinsk Institut, Københavns Universitet, lave om på. Det sker gennem arbejdet i hendes forskningsgruppe, der under overskriften cardiac proteomics søger at løse hjertets molekylære gåder ved at gøre brug af teknologien proteomics, som gør det muligt at studere præcis, hvilke proteiner der findes i hjertet, og hvorledes de er ændret under sygdomme.
”Ét af de områder af hjertet, min gruppe har studeret i meget stor detalje, er sinusknuden – hjertets naturlige pacemaker. Første skridt var at lave en meget grundig karakterisering af, hvad der gør den her pacemaker unik på det molekylære niveau i forhold til det omkringliggende hjertevæv, og det har vi gjort nu. Det har givet helt nye indsigter i, hvordan den region er forskellig fra resten af hjertet,” siger Alicia Lundby.
Sidste år udgav Alicia Lundby i samarbejde med en række kolleger artiklen ”Quantitative proteomics and single-nucleus transcriptomics of the sinus node elucidates the foundation of cardiac pacemaking” i Nature Communications. Artiklen giver en unik forståelse for, hvilke konkrete proteiner, der bidrager til, at sinusknuden producerer de elektriske impulser, der får vores hjerte til at slå. Resultaterne er afgørende for forståelsen af, hvordan den rytmiske kontraktion af hjertet styres på molekylært niveau.
Bivirkninger hos cancerpatienter giver helt ny vinkel på forskning i hjerterytmeforstyrrelser
Denne vigtige indsigt bygger Alicia Lundby og hendes forskningsgruppe nu ovenpå i et nyt projekt, der skal undersøge, hvad der sker i hjertet hos mennesker, der oplever hjertearytmi som følge af behandling med cancermedicin baseret på tyrosinkinasehæmmere.
Alicia Lundby har for nylig fået en bevilling fra Novo Nordisk Fonden til projektet ”Unravelling novel molecular mechanisms of cardiac arrhythmia from onco-cardiology”, som skal undersøge, hvordan hjertet ændrer sig på molekylært niveau efter behandling med cancermedicin. På nuværende tidspunkt er det et mysterium, hvorfor medicin baseret på tyrosinkinasehæmmere skaber hjertearytmi i ellers raske hjerter. Det mysterium håber Alicia Lundby at kunne opklare gennem det nye projekt.
”Når man gerne vil forstå baggrunden for hjertearytmi, giver viden fra cancerforskning en unik mulighed for at studere mekanismerne bag hjertearytmi fra en helt ny vinkel, som hverken vi eller andre nogensinde har tænkt over før. Vi ved noget om, hvad tyrosinkinaserne gør i udviklingen af hjertet, altså i udviklingsbiologien, men i det voksne hjerte er der stort set ikke noget kendskab til, hvad tyrosinkinaser gør. Men nu ser vi, at hvis tyrosinkinaserne påvirkes medicinsk, så kan det forårsage hjertearytmi. Min hypotese er, at den tilsvarende mekanisme – altså dysregulering af tyrosinkinaser – også kan være en fundamental årsag til hjertearytmi. Hvis denne hypotese holder stik, står vi altså med en ny klasse af proteiner, som vil være involveret i mekanismerne bag hjertearytmi. Og det vil sige, at man på sigt vil have fundet nye medicinske targets,” siger Alicia Lundby om baggrunden for at bruge resultater fra cancerforskning som alternativ indgang til forskning i hjertesygdomme.
Hovedformålet med forskningen er at få ny indsigt i de molekylære mekanismer i hjertet, der skaber arytmier; indsigt, som vil danne grundlag for nye behandlingsstrategier for hjertearytmi. Derfor søger studiet viden om, hvilke konkrete proteiner i hjertet der bliver reguleret på en uhensigtsmæssig måde, når der opstår arytmier.
”Mit hovedformål med forskningen er at bringe indsigt i de molekylære mekanismer bag hjertesygdomme. Jeg mener, den indsigt er afgørende for, at man på sigt kan udvikle nye, og bedre, typer af medicin,” siger Alicia Lundby.
Åbent spørgsmål, hvilke mekanismer der går i gang i hjertet
Hjertearytmi er en relativt nyopdaget bivirkning hos cancerpatienter, der er i behandling med medicin baseret på tyrosinkinasehæmmere. Alicia Lundby fortæller, at der i løbet af det sidste års tid er blevet indrapporteret flere og flere tilfælde af denne bivirkning til den amerikanske Food and Drug Administration (FDA), som har en database over bivirkninger ved alle typer medicin, som er godkendt til brug i USA. Der er netop denne database, Alicia Lundby og hendes kolleger har brugt som indgang til at identificere, hvilke typer af cancermedicin forskningsprojektet skal fokusere på.
”Vi startede med en bioinformatisk tilgang, hvor vi har undersøgt, hvilke af de medikamenter, der bliver givet til cancerpatienter, der oftest giver bivirkning i form af hjertearytmier. FDA har en kæmpe database over rapporterede bivirkninger, og vi har analyseret hele deres database over cases, hvor der blev rapporteret hjertearytmi som bivirkning. På den måde har vi fundet de fem medikamenter, som vi vil starte med at undersøge,” forklarer Alicia Lundby.
Konkret er formålet med projektet at identificere de proteiner og signalveje, der skaber de problematiske effekter af tyrosinkinasehæmmere i hjertet. Det er et helt åbent spørgsmål, hvilke proteiner der i spil, når der opstår hjerteartytmi som bivirkning af medicinen.
”Bivirkningerne fra cancerpatienter fortæller os, at når man går ind og manipulerer tyrosinkinaser, kan man udvikle hjertearytmi, men vi ved ikke engang, hvilke tyrosinkinaser der findes i hjertet. Vi ved endnu mindre om, hvad der bliver reguleret, når dé bliver reguleret. Ved at bruge proteomics-teknologien går vi i gang med at måle på 10.000 proteiner i hjertet for at finde ud af, hvilke tyrosinkinaser der er, og hvordan proteinerne bliver reguleret, når vi går ind og påvirker hjerter med medikamenter, der bliver brugt til cancerbehandling,” forklarer Alicia Lundby.
Datadreven tilgang skal indsnævre antallet af potentielt ansvarlige proteiner
Den første del af studiet handler derfor om at indsnævre feltet af interessante proteinkandidater, der kan spille en rolle i udviklingen af hjertearytmi. Den bedste måde at gøre det på er ifølge Alicia Lundby ved at have en hypotesefri tilgang og lade data vise vejen for, hvilke proteiner det er værd at undersøge nærmere.
Når der skal laves en proteomics-undersøgelse, er der rigtig mange proteinkandidater i spil i den indledende fase. I en mikroskopisk hjerteprøve, der bliver analyseret med proteomics-teknologien, kan der måles og kvantificeres omkring 10.000 proteiner. Disse målinger foretages både i menneskevæv, i det omfang det er muligt, og i væv fra dyremodeller.
Både sygt og raskt væv fra samme område i hjertet bliver undersøgt på denne måde, så forskerne har mulighed for at sammenligne prøverne og dermed kvantificere, hvilke proteiner der er ændrede mængder af i det syge væv sammenlignet med kontrolgruppe – altså hvordan proteinudtrykket ændrer sig.
”Det næste skridt er at se på de proteiner, der er sket en ændring i, da det med stor sandsynlighed er dem, der er vigtige. På den måde får vi snævret mængden ind. Hvis vi startede med 10.000 proteiner, har vi måske nu 100 eller 200, hvor der er en ændret forekomst af proteiner. Det må så være blandt dem, vi skal finde det eller de nye proteiner, der er vigtigt for den sygdomsproces, der er i gang,” forklarer Alicia Lundby.
Når forskerne har fået indsnævret antallet af proteiner, der lader til at have betydning for sygdomsudviklingen, er det nødvendigt at sætte separate studier op, der undersøger, hvad den funktionelle betydning af proteinerne er. Først i denne del af studiet begynder forskerne at arbejde målrettet med hypoteser.
”Den datadrevne tilgang har den styrke, at den kan afsløre nogle molekylærbiologiske mekanismer, som vi ikke tidligere har vidst var vigtige for hjertets funktion, og som vi derfor ikke ville have overvejet at undersøge med en hypotesedreven tilgang. For mig er det helt vildt spændende at arbejde på denne måde, for hver eneste gang, vi får nye data, får vi ny viden, som skaber nye ideer og sammenhænge. Vi sidder lige nu og kigger på de første spæde data, og man kan jo ikke lade være med hele tiden at få hypoteser om, hvad det er, man tror, der foregår. Men vi har valgt en strategi, hvor vi vil lade data fortælle os, i hvilken retning vi skal gå – så derfor er vort fokus netop nu at indsamle datasæt af den højeste kvalitet. Datasæt, som vi sidenhen kommer til at analysere i enorm detalje,” siger Alicia Lundby.
Alicia Lundby modtog i 2020 en bevilling fra Novo Nordisk Fondens Forskningslederprogram til projektet ”Unravelling novel molecular mechanisms of cardiac arrhythmia from onco-cardiology”. Artiklen ”Quantitative proteomics and single-nucleus transcriptomics of the sinus node elucidates the foundation of cardiac pacemaking” blev udgivet i Nature Communications i 2019.
