Proteiner laver patchwork ud af arvemassen

Vi består alle sammen af gener fra vores mor og far. Fars gener kommer med sædcellen, mens mors gener ligger i ægget.

Før sædcellen og ægcellen finder sammen i livmoderen og deres arvemateriale blandes sammen, er DNA fra hver forælder blevet klippet i stykker for derefter at blive samlet igen som et patchwork af gener.

Dette patchwork giver os hver især vores unikke genetik, og nu har forskere fundet ud af, hvordan arvemassen bliver klippet i stykker og af hvem.

”Vi har længe vidst, at der foregår denne blanding af gener fra vores mor og far, der bliver blandet til nye kromosomer i vores æg og sædceller, og at det er en vigtig evolutionær mekanisme. Men ikke før nu har vi forstået til bunds, hvordan det hele bliver orkestreret, så blandingen af genetisk materiale ikke fører til udvikling af sygdomme som Downs syndrom, Klinefelters syndrom eller Turners syndrom,” fortæller en dansk bidragyder til det nye studie, professor Eva Hoffmann fra Institut for Cellulær og Molekylær Medicin ved Københavns Universitet.

Forskningsresultatet er for nylig publiceret i Nature.

Gener fra mor og far blandes på forskellige måder

Forskningsarbejdet handler specifikt om kromosomer, som er lange kæder af arvemasse, som holdes sammen i veldefinerede strukturer. Vi mennesker har eksempelvis 23 kromosompar, hvoraf det ene par er kønskromosomerne.

Hvert kromosom indeholder en masse gener, og det kan være fristende at tro, at i et kromosompar kommer det ene kromosom, som vores børn arver fra enten deres mor eller far.

Det er til dels rigtigt, men i vores æg og sædceller, er hvert kromosom, som vi arvede fra vores forældre, blevet klippet i mindre stykker for at blive samlet igen på ny til at lave nye kromosomer med DNA fra både vores mor og vores far.

Det vil sige, at eksempelvis dele af det ene kromosom 1 i æg eller sædcellerne kommer fra mors slægtslinje, mens andre dele af det samme kromosom kommer fra fars slægtslinje.

Kromosomer er derfor sammensat af et større puslespil af kromosomdele arvet igennem generationer.

”Vi kan i genetiske studier se, at hvert kromosom er en blanding af kromosomdele fra både mors og fars stamtræ, men den mekanisme, som står for at blande kromosomerne, har vi ikke kendt til,” forklarer Eva Hoffmann.

Påvirker evolution og genetiske sygdomme

Den store interesse for blandingen af gener har forskellige vinkler.

Nogle forskere vil gerne forstå, hvordan kromosomerne bliver blandet, fordi det er en meget vigtig evolutionær mekanisme på lige fod med mutationer.

Ved at blande kromosomerne vilkårligt ændres de gener, som gives i arv gennem generationerne.

Det vil sige, at de gener, som du giver videre til dine børn, ikke er enten din fars eller mors gener, men en kombination af dem begge. Det giver evolutionen meget større spillerum til at prøve nye kombinationer af gener af, så den hele tiden er på forkant med de udfordringer, som en organisme kan møde.

Andre forskere vil af lægefaglige årsager gerne forstå, hvordan kromosomerne bliver blandet sammen, for når børn bliver født med forskellige genetiske syndromer, er det ofte netop i den proces, at tingene kan gå galt.

Det kan dreje sig om Downs syndrom, hvor fosteret får et ekstra kromosom 21. Det kan også dreje sig om Klinefelters syndrom, hvor barnet bliver født med et ekstra kønskromosom, eller Turners syndrom, hvor der mangler et kønskromosom.

I disse tre syndromer opstår fejl i overførslen af kromosomdele mellem kromosomerne, således at fostret sendes videre med enten et kromosom for meget eller et for lidt.

Andre sygdomme kan skyldes mindre fejl i klippe-klistre-arbejdet, hvor dele af det ene eller andet kromosom ikke bliver taget ud eller sat ind i arvemassen.

”Nogle kromosomer vil man helst ikke have for mange udskiftninger i, mens det i andre er en fordel, hvis der klippes og klistres forholdsvis meget. Det kan som eksempel dreje sig om de kromosomer, som indeholder en masse af immunforsvarets gener. Der kan det være en fordel at bytte godt rundt på tingene, fordi det kan resultere i et bedre forsvar mod trusler udefra,” siger Eva Hoffmann.

Proteiner laver og fikser 600 brud på arvemassen

Inden æg og sædcelle finder sammen, opstår der op til 600 brud på den samlede arvemasse. De brud bliver limet sammen igen, så noget fra det ene kromosom bliver udskiftet med noget fra det andet.

I det nye studie har forskerne fundet ud af, hvordan enzymer katalyserer reparationen for at sikre, at kromosomerne smelter sammen og laver krydsninger. Det skaber nye kromosomer med nye egenskaber.

Forskere har længe kendt til nogle af de gener, som spiller ind i ovenstående proces. Det drejer sig om generne MSH4 og MSH5, der bliver udtrykt som proteiner, der stabiliserer de processer i klippearbejdet.

Proteinerne MSH4 og MSH5 sørger for, at kromosombruddene bliver repareret, og den nye forskning viser, at to andre proteiner, MLH1 og MLH3, gør det endelige brud på de to kromosomer som så sammensmelter.

”De fire proteiner spiller ind i alle kromosomkrydsninger og sørger for, at krydsningsarbejdet altid bliver til en krydsning og ikke bare, at kromosomerne blot bliver repareret igen, efter de er blevet klippet over. Det vil ikke skabe de nødvendige krydsninger af arvematerialet,” forklarer Eva Hoffmann.

Proteiner spiller ind i forskellige livsvigtige processer

Selvom forskerne har identificeret den nye funktion af MLH1 og MLH3, er proteinerne faktisk ikke ukendte.

Begge proteiner spiller ind i det system, der hedder ”mismatch repair”, som sørger for klippe gener op, hvis der er lavet fejl i rekombinationen.

Når DNA’et bliver kopieret, undersøges det for fejl af proteinerne MSH2 og MSH6, og hvis de opdager problemer, rekrutterer de på samme måde som ved kromosompuslespillet MLH1 og MLH3 til at foretage det kirurgiske snit.

”MLH1 og MLH3 spiller en central rolle, hvor det er vigtigt, at der ikke bliver lavet fejl eller opstår mutationer i forbindelse med klipning i eller reparation af arvemassen. Derfor ser man også, at når disse to proteiner er dysfunktionelle, kan det lede til udvikling af kræft,” siger Eva Hoffmann.

Giver større forståelse af årsager til infertilitet

Eva Hoffmann fortæller, at den nye opdagelse giver forskerne en god basal forståelse for, hvad der sker i æg og sædcellen, inden de finder sammen.

Denne forståelse kan øge forskernes viden om, hvad der eksempelvis er på færde, når både mænd og kvinder er infertile eller delvist infertile. Det kan nemlig skyldes genetiske komponenter, hvor der ved en befrugtning opstår fejl i kromosomkrydsningen, selvom både ægcelle og sædcelle ser ud til at være fuldt funktionelle.

Mekanismen spiller også ind i hele det system, som holder kvindens æg fri for fejl i de mange år, inden kvinden når den fødedygtige alder.

”Disse rekombinationsreaktioner fungerer som fysiske forankringer til at holde kromosomerne sammen med hensyn til kromosomfejl, mens ægget ligger i hvile. Jo flere vi har af de systemer, jo bedre har æggene det. Jo ældre kvinder bliver, des dårligere fungerer systemet dog, og derfor finder man også oftere kromosomfejl hos kvinder, jo ældre de bliver,” siger Eva Hoffmann.

”Regulation of the MLH1–MLH3 endonuclease in meiosis” er udgivet i Nature. Eva Hoffmann modtog i 2015 støtte af Novo Nordisk Fonden til projektet “Mapping the genomic landscape in the human germline”. Eva Hoffmann er blevet valgt til medlem i European Molecular Biology Organization som en anerkendelse af hendes bemærkelsesværdige resultater inden for biovidenskab.