Over 6 millioner mennesker har den stærkt invaliderende Parkinsons sygdom. Endnu er det kun lykkedes at symptombehandle sygdommen, og et nyt studium af en lovende Parkinsons-behandling er dårligt nyt. Til gengæld skaber forsøg med stamcelletransplantationer nyt håb. I 2021 går de første kliniske forsøg på mennesker i gang, og holder de overbevisende resultater fra prækliniske forsøg på rotter og grise, kan en egentlig stamcellebehandling være realistisk om 5–7 år.
Det starter med rysten, stivhed og langsommere bevægelser. I takt med at det centrale nervesystem hos mennesker med Parkinsons sygdom langsomt degenererer, udvikler det sig til ofte til vanskeligheder med at gå kombineret med sensoriske, adfærdsmæssige og følelsesmæssige problemer. Symptomerne kan dæmpes med daglig medicinering, men cirka 7–15 år inde i sygdommen aftager medicinens virkning, og de fleste med Parkinsons efterlades derefter med stærkt invaliderende symptomer, som ikke kan lindres uden slemme bivirkninger. I dag har over 6 millioner mennesker Parkinsons, og tallet stiger i takt med, at verdens befolkninger ældes. Derfor kæmpes der til stadighed hårdt for at forstå og behandle sygdommen, men endnu har det været forgæves.
”Flere af de seneste kliniske forsøg med at behandle med proteinet GDNF, som forskere havde håbet i de seneste 8 år måske kunne kurere Parkinsons, har desværre slået fejl. Til gengæld ser udviklingen inden for stamcelletransplantationer endda meget lovende ud. Vi har netop igangsat de sidste prækliniske forsøg i rotter og grise, og hvis der ikke er nogle alvorlige bivirkninger, regner vi med at kunne gå i gang med de kliniske forsøg med mennesker i 2021. Og hvis alle også lykkes med dem, kan behandlingerne være tilgængelige for mennesker for Parkinsons fra 2026,” fortæller lektor og gruppeleder Agnete Kirkeby fra Institut for Neurovidenskab på Københavns Universitet.
Det ene kliniske forsøg efter det andet mislykket
Det er mere end 30 år siden, at forskere i deres jagt på årsagen til Parkinsons kom på sporet af proteinet GDNF (glial-celle-afledt neurotrofisk faktor). Ved Parkinsons degenererer de nerveceller, der producerer dopamin – et signalstof, der er essentielt i at styre menneskets bevægelser. At behandle med oral dopamin er let på kort sigt, men med tiden bliver behandlingen mindre og mindre effektiv, ligesom bivirkningerne øges. I 1990’erne fandt forskerne frem til proteinet GDNF.
”GDNF viste sig at kunne beskytte de dopaminproducerende celler i dyrs hjerne mod celledød. Kliniske forsøg blev derfor hurtigt igangsat. De første forsøg svigtede formentlig, fordi utilstrækkelige doser GDNF blev leveret til hjernevævet. Sidenhen er dog det ene kliniske forsøg efter det andet mislykket, hver gang med mistanke om, at patienterne enten var for langt henne i sygdomsforløbet, eller at doserne var for lave til at være effektive,” forklarer Agnete Kirkeby.
Der har dog været store forventninger til det seneste kliniske studie fra Bristol Medical School på University of Bristol og meget hype, herunder BBC-dokumentaren The Parkinson’s Drug Trial: A Miracle Cure? Resultaterne var dog endnu en gang skuffende. Godt nok forbedrede GDNF-behandlingen tilsyneladende Parkinsons-patienternes motoriske evner, men desværre var forskellen fra kontrolgruppen ikke statistisk signifikant.
”Det kan umiddelbart virke paradoksalt, men det generelle problem i disse studier er formentlig, at deltagerne bliver bedre til at løse opgaverne hen ad vejen, så alle tillærte sig de samme evner, om de fik medicinen eller var i kontrolgruppen. Selv om et andet forsøgssetup kunne måske have påvist en effekt af behandlingen, er jeg dog ret overbevist om, at hvis GDNF virkelig var en mirakelkur, så havde vi klart set effekten allerede nu.”
Den helt rette cocktail
I stedet sætter Agnete Kirkeby sin lid til en anden type genoprettende behandling mod Parkinsons: stamcelletransplantation. I 2012 fik Agnete Kirkeby og hendes kolleger på Lunds Universitet et stort gennembrud på området, da det lykkedes dem at fremstille nye dopaminproducerende nerveceller ud fra stamceller. De viste, at cellerne efter transplantation til rotters hjerne fuldstændig modvirker de motoriske symptomer af Parkinsons sygdom. Alligevel viste der sig at være lang vej til behandling af mennesker.
”Allerede dengang kunne vi fremstille stamcellerne med en renhed på 60–70 %, hvilket jo kan lyde højt, men når cellerne skal transplanteres ind i hjernen hos mennesker, er sikkerheden enormt vigtig. Så vi satte os dengang det mål at nå 90 % renhed i vores produktionsmetode, før vi for alvor turde tro på, at transplantationer på mennesker ville blive aktuelt.”
At forstå udfordringen, forskerne stod overfor, kræver, at man forstår processen omkring fremstilling af stamceller. Alle stamceller kan som udgangspunkt bevæge sig i alle retninger og dermed blive til alle typer af celler, men afhængig af, hvilke vækstfaktorer de påvirkes af, og hvilke omgivelser de vokser op i, udvikler de sig i den ene eller den anden retning. Derfor ville stamcelle-forskerne imitere så nøjagtigt som muligt, hvad der foregår inde i fostret under hjernens udvikling.
”Vi dyrker cellerne i små petriskåle, og hvis vi ændrer på koncentrationen af et enkelt kemikalie med blot 10 %, så udvikler cellerne sig i en helt anden retning end det, vi har tiltænkt. Derfor har vi de sidste 12 år ikke blot skullet skyde os frem til de helt rigtige vækstforhold. Vi har samtidig også skullet kunne genskabe de samme forhold igen og igen, så vi vidste, at metoden var reproducerbar,” forklarer Agnete Kirkeby.
I den helt rigtige retning
I 2017 lykkedes det så Agnete Kirkeby, der i mellemtiden var flyttet til Københavns Universitet, sammen med sine tidligere samarbejdspartnere på Lunds Universitet at fremstille de dopaminproducerende stamceller med en sådan renhed og sikkerhed, at metoden var klar til at kunne overføres til brug på mennesker. Resultaterne landede i Nature Protocols.
”Det var et kæmpe gennembrud og et afgørende ét, for vi kunne vise, at det potentielt kunne bruges på mennesker og ikke kun på rotter. Når der alligevel var og stadig er et stykke vej, skyldes det, at vi skulle være helt sikre på, at vi ikke gjorde mere skade end gavn. Stamcellerne skal ind i hjernen på det helt rigtige tidspunkt og på det helt rette sted,” siger Agnete Kirkeby.
Hvis cellerne transplanteres for tidligt, risikerer man, at de ikke udvikler sig i den rigtige retning, men hvis de transplanteres for sent, risikerer man omvendt, at de fortsætter med at dele sig. Konsekvensen af det kan være, at der udvikles tumorer.
”Vi har endnu ikke observeret nogen tumorer i nogen af de rotter, som vi har forsøgt transplantationerne på, men myndighederne kræver, at vi udfører yderligere lange prækliniske studier for at undersøge, om transplantationerne giver nogen som helst bivirkninger,” fortsætter Agnete Kirkeby.
Og så får Agnete Kirkeby og hendes kollegaer ikke selv lov at lave disse sidste prækliniske forsøg. De skal udføres på en GMP- (Good Manufacturing Practice) facilitet i England. Derfor skal protokollerne være så nøjagtige, at andre kan gentage dyrkningen af cellerne og transplantationen med samme præcision og resultat.
”Især uddannelsen af personalet til selve transplantationen har været særdeles udfordrende, da en mikroliter af stamceller skal transplanteres fire helt specifikke steder i hjernen. Placeringen skal angives via stereotaktiske koordinater, så de ved præcis, hvor cellerne skal ind, uagtet størrelsen på hjernen. Og så skal transplantationen ovenikøbet helst udføres ganske hurtigt, så cellerne og rotten ikke lider skade. At overføre denne metode til et helt andet team, som ikke har prøvet det før, er bestemt ikke let,” forklarer Agnete Kirkeby.
20–30 år ekstra
Uddannelsen er dog lykkedes, og de sidste prækliniske forsøg på rotter er sat i gang i England. Hvis også de giver positive resultater og ingen bivirkninger, er vejen banet for de første kliniske forsøg næste år – i mennesker med Parkinsons.
”Lige nu er det bare at vente – og håbe, at forsøgene ikke sættes i stå på grund af COVID-19-situationen. Hvis vi får lov til at gå i gang med de kliniske forsøg på mennesker næste forår, ligger der to perioder med kliniske studier foran os, det vil sige cirka 5 år, inden vi står med en kur mod Parkinsons. Til gengæld vil man så kunne nøjes med at behandle hver patient med en enkelt transplantation – målet er, at behandlingen skal vare livet ud,” siger Agnete Kirkeby.
Da årsagen til Parkinsons desværre endnu ikke er kendt, er forskerne fuldt ud klar over, at de risikerer, at de transplanterede celler kan blive angrebet af sygdommen inde i patientens hjerne. Forskerne er dog optimistiske omkring varigheden af behandlingen.
”Alt tyder på, at dopaminproducerende celler hos mennesker med Parkinsons nedbrydes langsomt over 20–30 år, og at cellerne i høj grad bliver modtagelige overfor sygdommen i takt med, at de bliver gamle. Når man indsætter nye celler fra stamceller, så svarer det til at få celler fra en nyfødt, og vi har derfor grund til at tro, at disse celler har modstandskraft til at kunne overleve mange år i patientens hjerne. Hvis alt går vel, håber vi på, at en stamcellebehandling kan være på markedet om 5–7 år, så vi for første gang kan reparere patienternes hjerner fremfor at symptombehandle Parkinsons,” konkluderer Agnete Kirkeby.
”Parkinson disease and growth factors — is GDNF good enough?” er udgivet i Nature Reviews Neurology.”Extended treatment with glial cell line–derived neurotrophic factor in Parkinson’s disease” er udgivet i Journal of Parkinson’s Disease. Agnete Kirkeby modtog i 2018 støtte fra Novo Nordisk Fonden til projektet ”Mapping human neural lineages in a novel in vitro model of the developing neural tube built with morphogenic gradients”.
