Et klart kendetegn ved udvikling af Parkinsons sygdom er dannelsen af fibriller af proteinet alfa-synuklein. Nu har forskere fundet ud af, at alfa-synuklein kan danne små dråber og amyloide fibriller med meget høj koncentration af proteinet, og at dannelsen af de små dråber allerede sker på nanoskala. Det har måske betydning for sygdomsudviklingen, siger forskeren bag.
Parkinsons sygdom er en kompleks sygdom, som forskere endnu ikke helt har fået grejet. Derfor findes der i dag heller ingen kur mod sygdommen. Et af kendetegnene ved Parkinsons er dannelsen af fibriller af alfa-synuklein i hjernens neuroner. Alfa-synuklein bidrager normalt til at regulere strømmen af information mellem hjernens neuroner, men når proteinet danner fibriller, går der ged i denne informationsstrøm, neuroner dør, og det er ophav til sygdommen.
For nogle år siden opdagede forskere, at alfa-synuklein kan danne små olieagtige dråber, der udskiller sig selv fra resten af proteinopløsningen som dråber af olie i vand. Inde i disse dråber kan alfa-synuklein være ekstremt koncentreret og øge potentialet for dannelsen af fibriller, hvilket kan gøre dråberne til årsagen til dannelsen af fibriller i forbindelse med Parkinsons.
Nu viser ny forskning, hvordan disse dråber og amyloide fibriller af alfa-synuklein bliver dannet, og hvordan denne viden måske kan have betydning for forståelsen af udviklingen af Parkinsons. ”I et reagensglas kan vi se, at hvis koncentrationen af alfa-synuklein er lav, bliver fibrillerne dannet meget langsomt, men hvis proteinerne danner disse dråber, gør det dannelsen af fibriller meget hurtig. Spørgsmålet er, om dette også sker i neuroner i hjernen, og om dannelsen af dråberne er det første skridt mod udvikling af Parkinsons,” fortæller en af forskerne bag studiet, professor Alexander Buell fra Department of Biotechnology and Biomedicine ved Danmarks Tekniske Universitet (DTU).
Forskningen er offentliggjort i Nature Chemistry.
Dråber kan blive dannet på to måder
I studiet opdagede forskerne først og fremmest, at i visse situationer tog det faktisk nogle dage, før dråberne af alfa-synuklein blev dannet, en betydelig forsinkelse. Andre proteiner kan danne lignende dråber, men det plejer at ske meget hurtigt. Spørgsmålet var derfor, om dråberne i dette tilfælde blev dannet langsomt, fordi:
- Dråberne har svært ved at blive dannet, da det kræver meget energi, og det tager derfor tid?
Eller:
- Dråberne faktisk bliver dannet som nanodråber, der først skal vokse over nogle dage, før man kan se dem i et mikroskop.
”Det er enten det ene eller det andet, men vi vidste ikke på forhånd, hvad der var det mest sandsynlige,” forklarer Alexander Buell.
Massefotometri afslørede dannelse af nanodråber
For at komme nærmere svaret, allierede forskerne fra DTU sig med forskere fra Novo Nordisk, som netop havde fået installeret et avanceret apparat til at lave massefotometri. Massefotometri er simpelt fortalt et apparat til at studere strukturer, der er så små, at de ikke kan ses med selv et avanceret mikroskop. Alexander Buell fortæller, at han vurderede, at chancen for at se noget, da forskerne lagde deres første prøve under massefotometeret, var omkring fem pct., men hans vurdering skulle hurtigt vise sig at blive gjort til skamme.
”Allerede den første prøve viste, at der var små nanodråber over det hele. Massefotometeret er ikke så sensitivt, så det kan se alle de individuelle proteinmolekyler, men det kan godt se dem, når de går sammen og danner nanodråber. Under mikroskopet så vi noget, som lignede en swimmingpool med en masse bakterier flydende rundt i,” fortæller Alexander Buell.
Ny mulig måde at danne fibriller på
I den videre forskning undersøgte Alexander Buell med sine kolleger, hvordan formationen af nanodråber af alfa-synuklein kan relateres til dannelsen af fibriller – måske også i hjernen hos personer med Parkinsons. Denne del af forskningen viste, at allerede nanodråberne skabte perfekte betingelser for at danne fibriller, men også at fibrillerne kunne blive dannet uden om dannelsen af nanodråber først.
Blandt andet koncentrationen af alfa-synuklein, saltindholdet i væsken og temperaturen har betydning for, om det ene eller det andet kommer til at ske.
”Nanodråberne er et ekstra lag i forståelsen af, hvordan fibrillerne kan blive dannet. Alfa-synuklein er et af de mest studerede proteiner i verden, så det er meget spændende, at vi med dette studie kunne komme med noget ny viden, som ingen kendte til før,” siger Alexander Buell.
Han uddyber, at forskere inden for Parkinsons sygdom arbejder ud fra en forståelse af, at fibriller kan blive dannet på tre meget forskellige måder, og at forskerne med deres studie kommer med en fjerde måde, hvorpå det kan ske. Spørgsmålet er så, om fibriller bliver dannet på den ene eller den anden måde, eller om flere veje kan lede til udvikling af Parkinsons. Det vil være op til andre forskere at afgøre.
”Derudover er denne faseseparation, hvor dråber af koncentreret protein bliver dannet, måske relevant inden for andre sygdomme, der også er relateret til sammenklumpning af protein. Det kan dreje sig om for eksempel Alzheimers eller ALS,” siger Alexander Buell.
Ny metode til at studere faseseparation
Foruden at komme med ny indsigt i de potentielle mekanismer bag dannelsen af fibriller i hjernen hos personer med Parkinsons viser det nye studie også, at man med massefotometri kan studere faseseparation.
Alexander Buell forventer, at forskere inden for området vil kaste sig over denne mulighed for at studere faseseparation i forskellige henseender, hvoraf nogle vil have medicinsk interesse, mens andre vil være inden for andre forskningsgrene.
”Vi har førhen manglet muligheder for at studere faseseparation på nanoskala, men vi har vist, at det meget let kan gøres med massefotometri, hvilket også har gjort, at vores studie med det samme har fået stor interesse,” siger han.
