Mangel på gen overrasker: Gør det umuligt at tage på

Forestil dig, at uanset hvor meget fastfood du spiser, kan du ikke tage på. Dine organer bliver heller ikke klistret til i fedt, og du er som sådan godt beskyttet mod alle mulige problemer relateret til metabolismen/overvægt.

Samtidig har du lyst til at være aktiv hele tiden.

Alt det lyder måske som superkræfter, der næsten egner sig mere til en tegneseriehelt end den virkelige verden, men det er ikke desto mindre det, som man muligvis kan få ud af at sætte et særligt gen ud af spillet.

I forsøg med mus har forskere elimineret genet for proteinkinasen Traf2- og NCK-interagerende protein kinase (TNIK), og det gjorde musene til "anti-fedme-superhelte," der ikke kunne tage på, uanset hvor meget forskerne proppede dem med fed mad.

Forskerne viser i deres studie også, at TNIK ligeledes findes i mennesker og formentlig spiller en tilsvarende rolle hos os. TNIK kan derfor blive et yderst interessant mål for nye former for behandling til personer med svær overvægt.

"Det særligt interessante ved at mangle TNIK er også, at det ikke negativt påvirker muskelvævet i samme grad, som man ser det med nogle af de nye vægttabsbehandlinger. Derfor kan man muligvis udvikle en ny form for behandling, som ikke nødvendigvis får personer med svær overvægt til at spise mindre og derigennem både tabe fedtvæv og muskelmasse, men derimod blot sikrer, at fedt ikke bliver lagret i kroppen," fortæller en af forskerne bag studiet, lektor Lykke Sylow fra Institut for Idræt og Ernæring på Københavns Universitet.

Forskningen er offentliggjort i Science Advances og lavet i et samarbejde mellem forskere fra blandt andet Det Biomedicinske Institut og Institut for Idræt og Ernæring ved Københavns Universitet, Bispebjerg Hospital samt udenlandske forskere fra Tyskland og Helsinki.

Slanke mus vakte forskeres opmærksomhed 

Hele forskningsarbejdet tog sin oprindelse i en tilfældig observation, som en af Lykke Sylows kollegaer gjorde.

Det drejede sig om den observation, at mus, der havde fået slået genet for TNIK i stykker, så meget slanke ud.

Lykke Sylows forskningsgruppe er interesseret i at forstå de molekylærbiologiske baggrunde for udvikling af overvægt, og derfor besluttede forskerne sig for at undersøge, om der egentlig var en kobling mellem det at mangle TNIK og at tilsyneladende have sværere ved at tage på.

Forskerne gjorde først og fremmest det, at de observerede såkaldte TNIK-knockout mus (altså mus, der genetisk havde fået ødelagt genet for TNIK) i specielle bure, som med præcisionslasere holder øje med, hvor meget musene bevæger sig, hvor meget de spiser, og hvor meget de drikker.

Forskerne gjorde også det, at de fulgte med i, hvor meget musene tog på i vægt, hvis de fodrede dem med en normal kost eller en højfed kost. Sidstnævnte svarer til at gå på burgerbar hver eneste dag.

"Egentlig startede disse undersøgelser af TNIK-knockoutmusene som et sideprojekt, men det udviklede sig hurtigt, fordi fundene var så spændende," forklarer Lykke Sylow.

Fedmeresistente mus 

Resultatet af de indledende undersøgelser viste, at det var fuldstændigt umuligt for musene at tage på – selvom de spiste en diæt med meget fedt i.

Forskerne så også, at musene bevægede sig meget mere end mus, der havde et intakt TNIK-gen.

I de videre undersøgelser undersøgte forskerne musenes væv og organer for at finde ud af, hvordan det at mangle dette gen kunne have så stor betydning for de helbredsmæssige konsekvenser af usund mad.

Disse undersøgelser viste blandt andet, at knockoutmusene simpelthen manglede evnen til at omdanne fedt og sukker fra kosten til fedt på kroppen.

Forskerne undersøgte det også i bananfluer, og her kom de frem til samme resultat.

"Evnen til at omdanne fedt og sukker i kosten til fedt på kroppen er altafgørende for, om man tager på eller ej, og hvis man mangler denne evne, kan man ikke tage på. Samtidig fandt vi, at knockoutmusene i tillæg bevægede sig meget mere, hvilket også betød, at de spiste mere – dog uden at tage på af det," siger en anden af studiets hovedforskere, postdoc Phung Pham.

Organerne tager ikke skade af en fed diæt 

I den næste del af forskningen kiggede forskerne på, hvad det at mangle TNIK har af betydning for de forskellige organer.

Denne del af forskningen viste blandt andet, at selvom musene blev fodret med en meget højfed diæt, kunne det slet ikke ses i deres lever, som normalt meget præcist reflekterer, hvor sundt eller usundt man lever. Jo mere fedt man spiser, jo mere fedt bliver der deponeret i leveren, men ikke hos TNIK-knockoutmusene.

Musene var på den måde beskyttet mod at udvikle forstadierne til leversygdommen ikke-alkoholisk fedtlever, der ofte følger med usund livsstil og overvægt.

Forskerne undersøgte også musenes insulinfølsomhed i musklerne og fandt, at musene blev mere insulinfølsomme af at mangle TNIK.

Højere insulinfølsomhed betyder, at effekten af den insulin, som bliver udskilt i blodet i forbindelse med indtag af et måltid, er meget større end i normale mus og derved hurtigt og effektivt bringer blodsukkeret ned.

Faktisk oplevede forskerne, at musene var så insulinfølsomme, at forskerne i flere tilfælde måtte standse forsøgene, der involverede udsættelse for meget høje doser insulin. Musenes blodsukker kom simpelthen så langt ned, at det risikerede at blive fatalt.

Fedtvævet blev også mere insulinfølsomt.

Alt sammen lyder måske meget interessant i mus, men…

"Efter vi havde lavet forsøgene på mus og kortlagt effekten af mangel på TNIK, undersøgte vi i store databaser med humane genomer, om der også hos os er en association mellem variation i genet for TNIK og blandt andet langtidsblodsukkeret, BMI, fedtprocent og fødeindtag. Disse undersøgelser viste, at genet formentlig spiller en lignende rolle hos mennesker, og at vi også vil reagere på en lignende måde, hvis vi mangler TNIK," fortæller Phung Pham.

Kan udvikles i retning af lægemiddel

Lykke Sylow forestiller sig, at TNIK kan blive et interessant lægemiddelmål i fremtiden.

Kan man udvikle et lægemiddel, der effektivt blokerer for effekten af TNIK, vil man potentielt kunne bremse lagringen af fedt på kroppen, de uheldige effekter af en højfed diæt og samtidig få folk til at have lyst til at bevæge sig mere.

Mange af de nuværende vægttabsmidler er forbundet med både tab af fedtvæv og muskelvæv, men da man potentielt ikke mister appetitten ved at hæmme TNIK, og man heller ikke påvirker muskelopbygningen, vil man formentlig udelukkende se en effekt på fedtvævet og de associerede sygdomstilstande forbundet med overvægt.

"Jeg håber, at andre vil samle disse resultater op og gå videre med opdagelsen med henblik på at udvikle lægemidler til at hæmme TNIK. Måske havde TNIK i fortiden en funktion i forhold til at beskytte os mod effekten af lange perioder med faste, men det ser ud til, at vi i et moderne samfund godt kan undvære TNIK, hvorfor det vil være meget interessant at undersøge, hvad der sker, hvis man farmakologisk sætter proteinkinasen ud af spillet hos mennesker," siger Lykke Sylow.

Hun understreger dog også, at det først kræver nogle flere undersøgelser til at kortlægge, hvad den præcise funktion af TNIK er, og om det kommer med nogle negative bivirkninger at mangle proteinkinasen.