Lille molekyle kan måske bruges mod alverdens sygdomme

Når kroppen bliver udsat for oxidativt stress, går det ud over DNA’et, som begynder at gå i stykker. Heldigvis er kroppen udstyret med nogle mekanismer, som kan reparere skaderne på DNA’et, så det hele ikke falder fra hinanden. Dog kan disse mekanismer nogle gange komme så meget på overarbejde i deres iver for at reparere DNA’et, at de sætter gang i en betændelsestilstand i kroppen – en såkaldt inflammation.

Denne form for inflammation, der kan være kronisk eller midlertidig, kommer til udtryk i en lang række sygdomme, eksempelvis Crohns sygdom, der er en kronisk inflammation i tarmene, ikke-alkoholisk fedtlever, autoimmune sygdomme som gigt og psoriasis, hjerte-kar-sygdomme, knogleskørhed og nogle former for kræft.

Men der kan være godt nyt på vej. Ny forskning viser i hvert fald, at man med et lille molekyle kan blokere for en af de mekanismer, som er med til at starte de inflammatoriske processer i kroppen. Det lille molekyle har potentialet til at kunne anvendes mod alle de ovennævnte sygdomme.

»Vi har fundet en ny funktion af et enzym, som er vigtigt for at reparere DNA’et, og når vi blokerer for det, hæmmer vi kroppens inflammatoriske respons. Det kan være et meget nyttigt våben mod en lang række sygdomme, som er karakteriseret ved at involvere et inflammatorisk respons,« fortæller en af forskerne bag det nye studie, professor Thomas Helleday fra Scilifelab ved Karolinska Instituttet i Sverige og Sheffield Cancer Center i England.

Thomas Helleday og hans kollegaer på Scilifelab har offentliggjortderes interessante resultater i det videnskabelige tidsskrift Science. Forskningsarbejdet er udført i et samarbejde mellem University of Texas Medical Branch, Stockholms Universitet og Uppsala Universitet.

Når kroppen reparerer sig selv, opstår inflammationer

Går vi lidt dybere ned i den videnskabelige substans i Thomas Helledays forskning, så handler det om et molekyle med det mundrette navn 8-oxoguanin DNA-glykolase 1 eller bare OGG1. OGG1 binder til og reparerer DNA’et, og Thomas Helledays forskning har vist, at det spiller ind i udviklingen af inflammationer. Blandt andet udvikler mus, som ikke har genet for OGG1, ikke inflammationer.

Den specifikke mekanisme i kroppens inflammationsrespons involverer genet 8-oxoG, som er medvirkende til udvikling af inflammationer i forbindelse med oxidativt stress. Det vil også sige, at når 8-oxoG bliver beskadiget på grund af oxidativt stress, binder OGG1 til genet og forsøger at reparere det, og det udløser inflammationen.

Thomas Helledays hypotese var derfor, at hvis man kunne hæmme OGG1, kunne man også hæmme kroppens inflammatoriske respons i forbindelse med oxidativt stress.

»Sådan et molekyle kan i princippet benyttes som behandling til rigtig mange forskellige lidelser, der involverer kronisk inflammation i kroppen. Det gælder blandt andet også fedme,« forklarer Thomas Helleday.

Kurerede mus med inflammationer i lungerne

I forskningen har forskerne syntetiseret et lille molekyle (TH5487), som kan binde til og hæmme OGG1. TH5487 virker ved at binde til OGG1, så det ændrer struktur og derfor ikke kan sætte sig fast på og reparere DNA’et.

For at teste molekylet inducerede forskerne en akut lungeinflammation hos mus ved at give dem meget store mængder bakterieproteiner og TNF-alfa, der er et naturligt inflammationspromoverende stof i kroppen.

Den type lungeinflammationer, som forskerne fik skabt i musene, sætter immunforsvaret på overarbejde og får til sidst lungerne til at kollapse, fordi alle alveolerne svigter. En halv million mennesker dør årligt af den form for inflammationer, og det samme gjorde musene i Thomas Helledays laboratorium.

Forsøget med musene viste dog, at når forskerne gav dem TH5487, beskyttede det musene mod betændelse og modvirkede lungernes kollaps.

»Det er et ”proof of concept” på, at vores molekyle virker, som vi havde håbet på. Nu skal vi undersøge det i blandt andet virus-inducerede inflammationer og også andre steder i kroppen, men det ser lovende ud,« siger Thomas Helleday.

Kan måske overgå TNF-Alfa-hæmmere som verdens bedst-sælgende medicin

Selvom kliniske processer altid giver nyudviklede koncepter lange udsigter, før et eventuelt lægemiddel kan komme på markedet, er Thomas Helleday håbefuld omkring sit lille molekyle.

Lægemidler, som blokerer for TNF-alfa og på den måde reducerer inflammationer i kroppen, er de bedst sælgende i verden og bruges mod blandt andet leddegigt, inflammatorisk tarmsygdom, psoriasis, astma og meget andet.

Thomas Helleday mener, at hans molekyle har potentialet til at kunne benyttes mod endnu flere sygdomme.

Blandt andet nævner han igen lungeinflammationer, som han indtil videre har testet stoffet mod i mus. Her kunne man forestille sig, at man kommer ind på hospitalet med en lungeinflammation og får en form for medicin som fx TH5487, og det så forhindrer lungerne i at give op. Helleday og hans kollegaer arbejder blandt andet sammen med Novo Nordisk om at udvikle en sådan medicin.

Et andet sted, hvor opdagelsen og molekylet måske kan finde anvendelse, er i forbindelse med slagtilfælde.

Slagtilfælde skyldes en blodprop i hjernen, men det, som ofte slår folk ihjel, er det oxidative stress og inflammationen.

»OGG1 er involveret i at skære DNA’et fra hinanden, og det leder til inflammationen. Ved et slagtilfælde er der rigtig meget skade på DNA’et, men man har ikke lyst til at få det hele klippet i stykker på samme tid, for så kommer den her voldsomme inflammatoriske respons, som ikke er så god for hjernen. Derfor kan man måske modvirke nogle af følgevirkningerne ved et slagtilfælde ved at hæmme OGG1,« siger Thomas Helleday.

Artiklen "Small-molecule inhibitor of OGG1 suppresses proinflammatory gene expression and inflammation" er udgivet i tidsskriftet Science. Professor Thomas Helleday modtog i 2017 støtte af Novo Nordisk Fonden til projektet "Progressing OGG1 inhibitors towards potential candidate drug for inflammation".