Selv om verdens befolkning stadig vokser, så skyldes det kun, at vi lever længere end tidligere. I store dele af verden er fertilitetsraten i frit fald. Årsagen til det skal blandt andet findes i mænds faldende sædkvalitet, og ifølge ny forskning skyldes det muligvis ikke kun skadelige stoffer i miljøet og en ændring af vores kultur. Ny forskning viser, at selve måden, sædceller opstår, og den kamp, der leder frem til udvælgelsen af gener, herunder kønsgener, kan være en del af forklaringen på en svigtende sædkvalitet.
Pesticider og steroider, overvægt, rygning og alkohol, medicin og længere uddannelse. Årsagerne står i kø til at kunne forklare, hvor verdens befolkningstal mange steder verden over falder, selv om levealderen stiger. En halvering af mænds sædkvalitet siden 1970'erne er formentlig en væsentligt del af forklaringen. Den vækker i hvert fald stor bekymring overalt i verden. Nu har forskere fra Rigshospitalet, Aarhus Universitet og Københavns Zoologisk Have fundet, hvad, de mener, kan være en vigtig del af årsagen.
”Vores nye studie tyder på, at en del af grunden skal findes i en intern genetisk kamp mellem X- og Y-kromosomerne, allerede inden sædcellerne når ægget, ja faktisk under selv dannelsen af sædcellerne. Ved at sammenligne sædproduktionen hos mænd og hanaber kan vi se, at aberne har tre gange højere succesrate, når sædcellerne skal skabes. En mulig forklaring kunne være at kampen mellem X- og Y-kromosomerne er gået for vidt hos mennesker, hvilket gør at det ofte går galt,” forklarer seniorforsker Kristian Almstrup fra Afdeling for Vækst og Reproduktion på Rigshospitalet.
Kamp mellem X og Y
Det er de seneste års teknologiske udvikling, der har gjort det nye studie muligt. Ved hjælp af såkaldt Single-cell RNA Sequencing er det lykkedes forskerne i studiet at undersøge enkeltceller taget fra testikler fra elleve arter, der dækker de tre store pattedyrslinjer: Eutheria – herunder mennesker – pungdyr samt de såkaldte monotremer som fx næbdyret. Derudover blev en fugleart også undersøgt.
”Ud over at se forskelle blandt de elleve arter var formålet også at kortlægge, hvilke gener der er udtrykt i sædceller med hhv. et X og et Y-kromosom. På den måde kan vi danne os et billede af, hvilke gener der muligvis er involveret i den genetiske kamp mellem X- og Y-kromosomerne. Den viden kan forhåbentlig på sigt være med til at afsløre, hvorfor mænd er dårlige – og langt dårligere end fx hanaber – til at danne sædceller,” siger Kristian Almstrup.
Den genetiske kamp opstår ifølge teorien under den såkaldte meiose, som er den proces, hvorved celler deler sig og bliver til kønsceller. Hos mennesker bliver de til henholdsvis ægceller og sædceller – med den halve mængde genetiske materiale i hver. Hvilke gener, der ender i hvilke kønsceller, er nemlig ikke tilfældigt, men styret af såkaldt meiotisk drift – en slags konflikt eller kamp i den enkeltes genom.
”Vores hypotese er, at denne kamp er langt stærkere hos mennesker end hos fx aber, hvilket betyder, at aber er langt mere effektive til at producere duelige sædceller. Tidligere studier har vist, at det især er en kamp mellem gener på vores kønskromosomer, X og Y, der er involveret i den meiotiske kamp, og i dette studie er det lykkedes os at identificere gener, der er udtrykt i hhv. en X- og Y-sædcelle. Dette er således første skridt til at beskrive, om den meiotiske kamp kan have betydning for produktionen af sædcellerne hos mænd i forhold til hos hanaber,” fortæller Kristian Almstrup.
Opskruet evolutionært kaos
Det er først for nylig, at evolutionære kræfter, såsom meiotisk drift, er blevet identificeret i primitive dyr, men de har endnu aldrig været vist i højere dyr, og selv om det nye studie ikke er et endegyldigt bevis for de evolutionære slag, der foregår i kønsceller, så tyder det nye studie på deres eksistens og at de kan være en sandsynlig faktor i forringelsen af spermatogenesen og derfor også muligvis de negative tendenser med faldende antal sædceller observeret hos mennesker.
”Testiklerne er centrale for den mandlige reproduktion, da det er her, sædcellerne produceres gennem spermatogenesen. Normalt foregår evolutionære processer over mange mange generationer, men på grund af et evolutionært pres på hannerne for at være reproduktivt succesrige har gener, der bliver brugt under spermatogenesen og som findes på X- og Y-kromosomerne, udviklet sig meget hurtigt hos pattedyr,” forklarer Kristian Almstrup.
Da nye gener, der dukker op under evolution, også har en tendens til overvejende at blive udtrykt i testiklerne, speeder de sandsynligvis den fænotypiske evolution endnu mere op. Det opskruede evolutionære kaos og kamp kan ifølge Kristian Almstrup være en del af forklaringen på, hvorfor mænds sædkvalitet nogle gange svigter.
”Hvorfor faldet så sker med ekstra stor hastighed kan ikke umiddelbart forklares, men tidligere forsøg har peget på, at miljøpåvirkninger også kan påvirke de processer, der skaber meiotisk drift. I første omgang har vi nu udviklet værktøjerne til at undersøge det. Herefter er planerne at forsøge at analysere kønskromosomerne fra menneskeaber og mænd – både med og uden fertilitetsproblemer.”
Hvorfor, hvordan og hvornår
Ved at sammenholde forskellene i fertiliteten med genekspressionen håber forskerne i fremtiden at kunne udlede præcis, hvordan kønskromosomerne påvirker produktionen af sædceller. Mens adgangen til menneskeligt væv bl.a. sker via ReproUnion Biobank og Infertilitetskohorte, der er et partnerskab i Øresundsregionen, så har adgangen til testikelvæv fra fx aber været et langt større problem. Derfor sker forskningen i et tæt tværfagligt samarbejde med Bioformatic Research Center på Aarhus Universitet og Zoologisk Have i København.
”Det er af regulatoriske årsager faktisk langt sværere at få væv fra fx abe-testikler frem for menneske-testikler. På grund af den begrænsede adgang til væv har det derfor været nødvendigt at lave analyserne i enkelte cellekerner fra testikelvævet, og de analyser tillader teknologi-udviklingen altså først nu,” siger Kristian Almstrup.
For at løse de teknologiske udfordringer og få indsamlet nok testikelvæv har førende forskere inden for evolutionsgenetik, som bl.a. dette års nobelprismodtager i medicin, Svante Pääbo, arbejdet sammen med forskere inden for mandlig reproduktion. Dette tværfaglige samarbejde har været nøglen til at kunne opnå disse unikke resultater.
”Da vi nu ved, hvilke gener der er konserveret under spermatogenesen, vil genetiske ændringer i disse gener formentlig også være kritisk for en mands evne til at producere sædceller. Den nye viden vil derfor give os en mulighed for at give barnløse mænd en bedre forklaring på, hvorfor de har svært ved at få børn,” slutter Kristian Almstrup.
