Forskere har samlet enorme mængder data for at finde ud af, hvordan genetiske variationer mellem mennesker afgør, hvem der bliver ramt af depression, skizofreni, Parkinsons sygdom og en lang række andre hjernelidelser.
Generne er mange gange årsagen, når nogle mennesker får psykiske lidelser som depression eller skizofreni.
Men selvom forskere i efterhånden mange år har kortlagt, hvilke genetiske forskelle mellem mennesker der kan kobles sammen med forskellige psykiske tilstande, har det store genetiske overblik indtil nu ikke affødt en dybere biologisk forståelse.
Man kan sige, at forskere kan se, at nogle gener er involveret i udviklingen af eksempelvis Parkinsons sygdom – og hvad så?
Nu kommer forskere dog med et nyt studie, der ikke bare går ét, men to, spadestik dybere i den biologiske forståelse af, hvordan genetiske variationer kan føre til dysfunktionel psyke.
”Gennem de seneste mange år har vi forskere lavet rigtig mange GWAS-studier, hvor vi har fundet associationer mellem genetiske varianter mellem mennesker og udvikling af hjernesygdomme. Det er rigtig godt, for det har givet os en masse data, men indtil videre har det ikke givet os den biologiske forståelse, som vi havde håbet på. Med dette studie kobler vi de mange data fra en lang række GWAS-studier til netop forståelsen af, hvordan genetiske varianter kan forårsage sygdomme,” fortæller en forsker bag det nye studie, lektor Thomas Folkmann Hansen fra Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research ved Københavns Universitet og forskningsleder på Dansk Hovedpine Center på Rigshospitalet.
Forskningen er lavet i et samarbejde med Karolinska Institutet i Stockholm, Sverige og offentliggjort i Nature Genetics.
Vil kende til effekten af genetisk variation
Baggrunden for det nye studie er som sagt det væld af data, som forskere gennem omfattende GWAS-studier er kommet frem til.
GWAS-studier er i essensen en genetisk undersøgelse, hvor forskere sammenligner udtrykket af gener hos, eksempelvis, folk med Parkinsons sygdom med dét hos raske personer.
På den måde kan forskerne se, hvilke gener og hvilke varianter i gener der spiller ind, når sygdommen udvikler sig.
Helt konkret har forskere på den måde tidligere identificeret 49 gener som værende involveret i større eller mindre grad i Parkinsons sygdom. Når der er udu i de gener, øger det risikoen for sygdomsudvikling.
”Det fortæller os noget om, hvilke gener der er i spil, men det siger ikke noget om, hvor de gener påvirker risikoen for at udvikle sygdom. I hvilke væv er de påvirkede? I hvilke celler er de påvirkede? Det er vigtigt at vide for på nogen måde at kunne bruge informationen fra GWAS-studierne til at gøre os klogere på sygdommen og ultimativt udvikle medicin mod den,” forklarer Thomas Folkmann Hansen.
Specifikke celler rammes af genfejl ved Parkinsons sygdom
I det nye studie har forskerne lavet et helt nyt GWAS-studie af Parkinsons sygdom, hvor de ikke bare har kigget efter korrelationer mellem genetiske varianter og risiko for at udvikle sygdommen. De har også lavet dybdegående undersøgelser, celle-ekspressions-undersøgelser, af de enkelte væv og celler for at se, hvor i kroppen og hjernen generne er aktive.
Helt konkret gjorde forskerne det, at de ved hjælp af mus kunne undersøge de enkelte celler i hvert givent væv for at analysere, om de identificerede gener fra GWAS-studierne bliver udtrykt i den enkelte celle – er de overhovedet aktive, eller er de der bare, men holder sig i ro?
GWAS-studiet afslørede for det første, at ikke blot 49 men 61 gener er associeret med øget risiko for at udvikle Parkinsons sygdom.
Efterfølgende kunne forskerne se, at nogle helt specifikke celler i hjernen i særlig grad har aktivitet i de gener, som er forbundet med risiko for at udvikle Parkinsons sygdom.
”For Parkinsons sygdom har særligt celler med mange dopaminreceptorer på celleoverfladen aktivitet i de gener, som vi fandt i GWAS-studiet. Det gælder celletypen oligodendritter, som er involveret i eksempelvis hjernens immunforsvar. Erkendelsen gør, at man fremadrettet kan lave mere målrettede kliniske behandlingsstudier med patienter med Parkinsons sygdom,” fortæller Thomas Folkmann Hansen.
Holder hånden under kontroversiel teori
Det er måske ikke den store overraskelse, at nogle specifikke celler i hjernen bliver påvirket under udvikling af Parkinsons sygdom, siger Thomas Folkmann Hansen, men opdagelsen indeholder alligevel nogle ret interessante perspektiver.
Nogle forskere har fremsat den kontroversielle teori, at Parkinsons sygdom kan skyldes en infektion, der i værste fald kan ramme hjernen.
I det nye studie konkluderer forskerne, at de i hvert fald ikke kan afvise denne hypotese, fordi studiet netop foreslår immunforsvarsceller som værende involveret i risiko for sygdomsudvikling.
”Jeg er ikke selv ekspert i Parkinsons syge, men derimod migræne og hovedpine. Men alt andet lige fandt vi, at nogle forsvarsceller i hjernen bliver påvirket. Det synes særligt at gælde dem, der har mange dopaminreceptorer på overfladen, og disse resultater understøtter derfor infektionsteorien en smule,” siger Thomas Folkmann Hansen.
Data for 26 lidelser
Nu kan det måske lyde, som om hele studiet handler om Parkinsons sygdom, men det er langt fra tilfældet.
Forskerne har i studiet selv lavet GWAS-studiet på Parkinsons sygdom, mens de for 17 andre neurologiske lidelser og otte sygdomme og tilstande ikke relaterede til det centrale nervesystem har indhentet data udefra.
Det betyder, at de for i alt 18 hjernesygdomme, herunder Parkinsons sygdom, depression, neurotisme, autisme, Alzheimers, bipolar sygdom og migræne, nu kender til, hvilke væv og celler de genetiske varianter, der relateres til sygdommene, har en effekt i.
Forskerne har også kigget på intelligens, BMI, type 2-diabetes og tidspunkt for første menstruation for på den måde at validere, at der ikke er overlap mellem neurologiske sygdomme og andet, som ikke er relateret til sygdom i hjernen.
”De data viser, at de gener, som er involveret i risikoen for at udvikle forskellige hjernesygdomme, både er forskellige og også udtrykkes i forskellige celletyper i hjernen sammenlignet med gener og celler fra ikke hjernerelaterede væv og celletyper. Selvfølgelig er der overlap mellem nogle celletyper, men så er genvarianterne forskellige,” forklarer Thomas Folkmann Hansen.
Kan føre til udvikling af mere målrettede lægemidler
Studiet kan ifølge Thomas Folkmann Hansen bruges til at gøre forskere klogere på de forskellige sygdomme, så de meget bedre kan forstå, hvordan genetiske variationer kan lede til øget risiko for at udvikle sygdommene.
Den viden kan have stor grundvidenskabelig værdi, men kan også få praktisk anvendelse.
Med den nye viden i hånden bliver det lettere for lægemiddeludviklere at målrette medicin til ikke bare sygdommene som helhed, men til de specifikke celler, hvis gener og dermed cellefunktioner er i udu.
”Studiet styrker vores forståelse af de biologiske mekanismer, og de er nødvendige at forstå for dels at kunne forstå sygdommene, men også for at kunne behandle de mennesker, som har dem, bedst muligt,” siger Thomas Folkmann Hansen.
”Genetic identification of cell types underlying brain complex traits yields insights into the etiology of Parkinson’s disease” er udgivet i Nature Genetics. Medforfatter Thomas Folkmann Hansen er ansat på Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research, Københavns Universitet.
