I lang tid har forskere undret sig over den enorme mængde proteiner, som ser ud til at være nødvendig for at holde styr på arvemassen under DNA-replikationen. Nu har danske forskere løst paradokset.
Når celler skal deles i to datterceller, sættes et ekstremt komplekst maskineri – kendt som DNA-replikationen – i gang for at sikre, at alting foregår til punkt og prikke.
En del af dette maskineri er de såkaldte MCM-proteiner, der spiller en kritisk rolle i cellecyklus. De holder kort fortalt fast på arvemassen og hjælper til, når ét genom bliver til to.
MCM har længe været kendt for at være involveret i DNA-replikationen og den korrekte deling af arvemassen mellem de to datterceller, men forskere har altid undret sig over, hvorfor der findes så meget MCM i cellerne på dette helt specielle tidspunkt i en cellecyklus. Faktisk bruger cellerne kun fem pct. af MCM under celledelingen, og det faktum er blevet kaldt for ”MCM-paradokset”.
Nu viser dansk forskning, at den store mængde MCM er vigtig for at kontrollere, at DNA-replikationen foregår i netop det korrekte tempo for at sikre, at arvemassen bliver delt korrekt, og der ikke opstår potentielt fatale fejl i cellens DNA.
"Kopiering af DNA er grundlaget for at komme fra én celle til en hel organisme, og det er ekstremt vigtigt, at denne proces er stramt reguleret. Ellers kan der opstå fejl, der kan lede til eksempelvis udvikling af kræft, eller at cellerne dør i processen. Vi viser, at MCM sikrer, at kopieringen af DNA forløber med den rigtige hastighed, hvilket minimerer risikoen for fejl, som kan lave skade på genomet," fortæller førsteforfatteren bag det nye studie, postdoc Hana Sedlackova fra Novo Nordisk Foundation Center for Protein research ved Københavns Universitet.
Forskningen er offentliggjort i Nature.
MCM har brug for en babysitter
I studiet har Hana Sedlackova brugt avancerede billedteknikker og CRISPR-teknologi til at sætte markører på MCM for samlet set at undersøge MCM's rolle i forbindelse med celledeling. Her fandt hun ud af, at MCM faktisk består af to forskellige typer MCM, som er forskellige i forhold til deres alder og involvering i DNA-replikationen.
Den ene type MCM kommer fra DNA-replikationen i modercellen (parental MCM), mens den anden type er nylavet og benyttes i forbindelse med DNA-replikationen i dattercellerne (nascent MCM).
Forskeren kunne i sit mikroskop desuden se, hvordan MCM bliver ”født” i modercellerne, arvet af dattercellerne, og hvordan de hver især bliver benyttet forskelligt i forbindelse med celledelingen.
Hana Sedlackovas forskning viser, at den nyproducerede MCM – i modsætning til MCM fra modercellen – ikke tager aktiv del i selve DNA-replikationen, men i stedet fungerer som en slags molekylære vejbump, der sikrer, at replikationen af DNA foregår i det nødvendige tempo, for at der ikke sker fejl i processen.
Det kan der nemlig ske, hvis det molekylære maskineri får lov til bare at køre afsted uden fartbegrænsning. Sker det, kan det være fatalt for cellerne.
"Vi kan også se, at nydannet MCM har brug for en molekylær babysitter, som kaldes for MCMBP, der eskorterer dem til DNA’et, hvor de skal udføre deres job. Uden MCM som vejbump og MCMBP til at hjælpe vejbumpene på plads risikerer hele processen at gå galt, fordi det ellers kan komme til at gå for stærkt, og så kan cellerne gå til grunde," siger Hana Sedlackova.
Kan blive et mål i kampen mod kræft
Hana Sedlackova forklarer, at man kan sammenligne hele DNA-replikationsprocessen med en motorvej.
Under normale omstændigheder kan replikationsmaskineriet køre afsted med nogenlunde fornuftig fart. Det går stærkt, men alligevel ikke så stærkt, at der bliver lavet fejl.
Men i kræftceller er ”vejen” fyldt med huller, og hvis bilerne/de molekylære maskiner kører for stærkt, er der risiko for uheld. Det betyder, at kræftcellerne er mere afhængige af nyproduceret MCM og MCMBP til at regulere hastigheden på DNA-replikationen.
Det kan være en svaghed for kræftceller, og derfor foreslår Hana Sedlackova, at MCMBP, der i sin assistance af MCM sænker hastigheden på denne molekylære motorvej, muligvis kan blive et mål for behandlinger mod kræft.
"Man kan forestille sig, at hvis man fjerner MCMBP, vil DNA bliver repliceret med meget høj fart, og at dette kun kan tolereres af raske celler, der ikke har ”huller i vejen”, mens kræftceller vil ”køre galt”, altså gå til grunde," siger Hana Sedlackova.
Netop dette er forskerne ved at undersøge i forsøg, hvor de medicinsk fjerner MCMBP fra både kræftceller og raske celler.
