Derfor er nogle varianter af coronavirus bedre til at sprede sig end andre

Sygdom og behandling 15. dec 2021 4 min Associate Professor Mikkel-Ole Skjødt Skrevet af Kristian Sjøgren

Når coronavirus muterer og danner nye varianter, kan de blive bedre til at binde til sig til receptorer i cellerne i vores lunger. Det kan gøre dem i stand til at udkonkurrere tidligere varianter af virussen og måske også gøre os mere syge. Ny forskning viser hvordan.

”Wuhan” (den oprindelige SARS-CoV-2), ”den britiske variant” (B.1.1.7/Alpha), ”den sydafrikanske variant” (B.1.351/Beta), ”den brasilianske variant” (P.1/Gamma), ”minkvarianten” (Cluster 5), ”den indiske variant” (B.1.617.2/Delta) og nu også Omikron (B.1.1.529).

Coronavirus har mange navne, som dækker over, at varianterne udvikler sig i forskellige retninger, hvoraf nogle varianter bliver bedre til at smitte mennesker end andre.

Nu viser en række studier, hvad der biokemisk sker med bindingen mellem coronavirus og en receptor i vores lungeceller, når virus forbedrer sin smitteeffektivitet og sandsynligvis også kan medføre et alvorligere sygdomsforløb.

Forskningsresultaterne er offentliggjort i Frontiers in Immunology, Journal of Immunology, Journal of Biological Chemistry og eLIFE.

"Coronavirus prøver hele tiden af optimere deres evne til at komme ind i vores celler og samtidig undgå immunforsvaret. Det gør de ved at mutere, som så leder til nye varianter. Men det betyder også, at vi nok på et eller andet tidspunkt skal se på, om vi skal ændre i sekvensen af de mRNA-vacciner, som vi har designet til at beskytte os selv mod smitte," fortæller en af forskerne bag det nye studie, lektor Mikkel-Ole Skjødt fra Institut for Immunologi og Mikrobiologi ved Københavns Universitet og Forskningsenheden for Molekylær Medicin på Rigshospitalet.

De nuværende vacciner baserer sig på den genetiske kode fra den oprindelige SARS-CoV-2-variant. 

Hvis virus ændrer sig markant, skal vaccineudviklingen også være i stand til at følge med. I den sammenhæng er det vigtigt at vide, hvordan virus udvikler sig for at kunne overleve i en situation, hvor der er en stigende immunitet i befolkningen.

Del af større projekt

Forskningsarbejdet er en del af flere forskningsartikler, hvori forskerne undersøger funktionelle forskelle i de forskellige varianter af coronavirussen SARS-CoV-2.

Denne forskning har blandt andet undersøgt en formodning om, at hvis man allerede havde været smittet med den oprindelige coronavariant, ville man have sværere ved at modstå minkvarianten. Resultaterne tydede dog ikke på, at det var tilfældet for denne variant, men pegede omvendt på, at mutationer i det område af minkvarianten, der binder sig til vores celler, medfører, at bindingen til målreceptoren i vores lungeceller er fire til fem gange stærkere end den oprindelige variant.

Forskerne har også kigget på sammenhængen mellem udvikling af antistoffer og sygdomsforløb. Disse studier viser en klar sammenhæng mellem et hårdt sygdomsforløb og udvikling af flere virusspecifikke antistoffer.

"I det studie kunne vi blandt andet sandsynliggøre, at det ikke nødvendigvis er en god idé at behandle patienter med alvorlig sygdom med plasma eller antistoffer fra individer, som er kommet sig oven på et COVID-forløb," forklarer Mikkel-Ole Skjødt.

Britiske varianter binder ti gange bedre til celler fra mennesker

I to af de nye studier har forskerne undersøgt, hvor effektive hhv. den britiske variant, den sydafrikanske variant og den brasilianske variant er i forhold til at binde til den specifikke målreceptor (ACE-2), der sidder i overfladen af vores lungeceller.

Varianterne er på WHO’s liste over VOCs (”Variants of Concern”) og er kendetegnet ved, at de kort tid efter deres opståen udkonkurrerede de eksisterende varianter, fordi de var mere smitsomme.

Forskerne ønskede at finde svar på hvorfor og hvordan.

I studiet kiggede de specifikt på bindingen mellem receptorbindingsområdet i spikeproteinet fra virus og ACE2-receptoren, som sidder i overfladen af vores lungeceller.

Forskerne lavede i deres undersøgelser blandt andet studier på transgene mus, som havde fået indsat ACE2-genet fra mennesker i deres arvemasse.

Normalt bliver mus ikke smittet med SARS-CoV-2 på samme måde som mennesker og udvikler heller ikke samme type sygdom. Men forskerne kunne vise, at mus med det humane ACE2-gen i høj grad blev smittet af virus, og at de mus, der blev inficeret med den britiske variant, udviklede et voldsommere sygdomsforløb end ved smitte med den oprindelige virusvariant.

Ydermere viste forskningen, at hvor den britiske variant primært havde optimeret sin binding til ACE-2 med ti gange stærkere binding og ikke undveg antistofneutralisering i markant grad, så udviste både den sydafrikanske og den brasilianske variant en moderat bindingsoptimering (3-4 gange stærkere binding til ACE-2), men til gengæld en markant forbedret evne til at undgå at blive neutraliseret af vores antistoffer.

"Det er formentlig grunden til, at disse varianter tog over på et tidspunkt. Biokemisk binder de stærkere til vores celler, og nogle af dem kan også undvige visse dele af vores immunforsvar. Derfor kunne de udkonkurrere de på daværende tidspunkt eksisterende varianter," siger Mikkel-Ole Skjødt.

SARS-CoV-2 har udviklet sig til at være en meget optimeret virus

Mikkel-Ole Skjødt forklarer, at specielt ét område på spikeproteinet er interessant, når det kommer til virussens evne til at binde stærkere, sprede sig og gøre os syge. Det drejer sig om det område af proteinet, som er i direkte berøring med ACE2-receptoren i vores celler.

I det område af proteinet, som kaldes RBD (Receptor Binding Domain), er der i de forskellige varianter af SARS-CoV-2 opstået mutationer, som gør virus bedre og bedre til at binde til ACE-2.

Forskerne kan også se, at når de kigger bredt på alle varianterne, så er coronavirus faktisk ikke så villig til at ændre sig.

"Selvom SARS-CoV-2 ændrer sig hele tiden, vil jeg alligevel betegne den som en relativt konservativ RNA-virus, der allerede er ret optimeret i forhold til dens evne til at binde til vores celler. Derfor kan vi måske forvente, at nye varianter primært udvikler sig imod at undslippe vores immunsvar snarere end at gøre selve receptorbindingen stærkere. Det er en virus, som indtil nu har bevæget sig fremad med små skridt ad gangen, men vi risikerer at stå i et stadigt større problem," siger Mikkel-Ole Skjødt.

Behov for opdaterede vacciner

Mikkel-Ole Skjødt forklarer, at små ændringer i spikeproteinet, gør virus bedre og bedre i stand til at smitte mennesker, samtidigt med at den udvikler en gradvis forøget evne til at undgå vores eksisterende immunitet. Det gør, at de vacciner, som vi har udviklet mod smitten, ikke længere er fuldt tilpasset udfordringerne fra de nuværende, dominerende varianter. Derfor bør der laves justerede vacciner, hvis de fortsat skal være lige så effektive mod fremtidens varianter.

Den nylige identificering af endnu en variant, Omikron (B.1.1.529) i Sydafrika, med et hidtil uset antal mutationer i spikeproteinet, fremhæver kun behovet for at tænke i de baner.

Herudover foreslår forskeren, at der også skal fokus på nogle vaccinestrategier specifikt mod RBD.

Forskningsenheden, som Mikkel-Ole Skjødt er en del af, har udviklet og testet to vaccineprototyper og sammenlignet effekten af at bruge hele spikeproteinet eller blot RBD. Vaccineforsøg på mus viste, at de mus, der blev RBD-vaccineret, udviklede flere virusneutraliserende antistoffer sammenlignet med dem, der blev vaccineret med hele spikeproteinet.

"Men man skal have in mente, at de vacciner, som er på markedet nu, er rigtigt gode til at beskytte mod sygdom og død. Nu viser det sig også, at mange vaccinerede bliver smittet alligevel. Derfor er det måske ikke så tosset en idé, at vaccinerne løbende bliver trimmet og optimeret til at følge med de nyopståede virusvarianter. Nogle vacciner kunne yderligere udvikles til at være fokuseret på bindingsstedet i spikeproteinet, hvor visse nøglemutationer opstår," siger Mikkel-Ole Skjødt.

"Functional Effects of Receptor-Binding Domain Mutations of SARS-CoV-2 B.1.351 and P.1 Variants" er udgivet i Front of Immunology. Medforfatter Peter Garred har modtaget en bevilling på 4.803.750 kr. fra Novo Nordisk Fonden til ”The Copenhagen SARS-CoV-2 antibody testing initiative”.

Department of Clinical Medicine's research is carried out at research centres and hospitals in the Capital Region of Denmark and Region Zealand where...

Dansk
© All rights reserved, Sciencenews 2020