Epigenetik er stadig på mange måder et mysterium, men et nyt studie løfter sløret for, hvordan dette lag af kontrol med vores arvemateriale fungerer. Opdagelserne kan lede til identifikation af nye mål for behandling af sygdomme, siger forsker.
Vores arvemateriale er mere end bare en lang streng af DNA, som kan aflæses fra den ene ende til den anden for at finde ud af, hvad de forskellige celler skal bruge af proteiner.
DNA’et er viklet om sig selv, viklet om proteiner og foldet i en kompleks og kompakt tredimensionel struktur, der kan åbne og lukke for adgangen til den genetiske information.
Netop denne foldning og tilgængelighed af den genetiske kode er det, som kaldes for epigenetik.
Forskere har i årtier vidst, at der findes dette epigenetiske lag af informationskontrol i vores arvemateriale, men det har været et mysterium, hvordan selve dette system fungerer.
En del af dette mysterium bliver dog løst i et nyt studie, hvor forskere er blevet klogere på, hvordan den epigenetiske kontrol i sig selv bliver kontrolleret, og hvad det har af betydning for, hvordan vores genetiske information bliver gjort tilgængelig eller skjult.
”Vi får en større indsigt i, hvordan cellerne aflæser den epigenetiske information, som styrer genomen, og hvad det kan betyde for blandt andet sundhed og udvikling af sygdom. Derfor kan vores opdagelser også have potentiel betydning for, hvordan man behandler mennesker med visse genetiske sygdomme, idet vi kan pege på nogle mekanismer, som kan være i udu, når sygdommene opstår,” forklarer en af forskerne bag studiet, Till Bartke, der er ph.d. og viceleder af Institute of Functional Epigenetics ved Helmholtz Zentrum München, Tyskland.
Forskningen er offentliggjort i Nature.
DNA’et bliver pakket om proteiner
Forskningsarbejdet handler om, hvordan DNA bliver pakket i cellerne for at gøre det tilgængeligt eller utilgængeligt for cellens apparater til at aflæse generne i DNA og oversætte det til proteiner.
For eksempel skal cellerne i kroppen bruge en masse proteiner og dermed gener under fosterudviklingen, men efter vi er født, skal nogle af disse gener og proteiner ikke bruges mere, men derefter slukkes.
Omvendt skal nogle proteiner kun bruges i en fuldt udviklet krop og bliver derfor først tændt sent i fosterudviklingen.
Denne regulering sørger den epigenetiske pakning for.
Et vigtigt led i denne pakning er DNA’ets foldning omkring proteiner, der kaldes for histoner.
Her kan forskellige egenskaber ved histonerne, for eksempel hvilke aminosyrer de er opbygget af, have betydning for den foldning, som sker af DNA’et og dermed DNA’ets tilgængelighed.
”Pointen er, at disse egenskaber kan blive modificeret. Histonerne indeholder også mange forskellige modifikationer af deres amninosyrer, og samlet set har det betydning for den epigenetiske kontrol med den genetiske information, som er kodet i DNA’et. Ydermere kan andre proteiner binde til forskellige modifikationer på histonerne og aflæse den såkaldte epigenetiske kode, påsætte en modifikation eller fjerne en modifikation. Spørgsmålet, som vi forsøger at besvare i dette studie, er, hvordan disse proteiner er i stand til at genkende modifikationer og genkende flere modifikationer på samme tid,” forklarer Till Bartke.
Epigenetik er en dynamisk proces
Till Bartke fortæller, at i en celle foregår hele denne proces dynamisk og hele tiden ændres.
Det betyder, at DNA’et hele tiden bliver epigenetisk reguleret ved, at forskellige proteiner bliver sat på eller taget af for at gøre nogle dele af arvematerialet tilgængeligt og skjule andre dele.
Dele af DNA’et skal måske kun aflæses en gang imellem i forbindelse med for eksempel et forsvar mod sygdom, men andre dele skal kunne aflæses og lukkes ned for igen regelmæssigt, for eksempel i løbet af en døgncyklus.
Andre skal der være slukket eller tændt for hele tiden, mens en hel tredje gruppe kun skal bruges i forbindelse med celledeling.
”Derudover sker der en epigenetisk påvirkning fra det miljø, som vi lever i, og den mad, som vi spiser. Det er kendt, men vi har indtil nu haft en meget ringe forståelse af, hvordan dette maskineri til at strukturere cellens muligheder for at aflæse epigenetiske modifikationer faktisk opnår det,” siger Till Bartke.
Lavede (epi-)genetisk materiale i reagensglas
For at undersøge det har forskerne lavet kunstige nukleosomer i reagensglas. Et nukleosom er pakningen af DNA omkring en kerne af otte histoner.
Forskerne har i bakterier både lavet en DNA-streng og histoner, som de har viklet DNA’et omkring.
Ydermere påsatte forskerne forskellige kemiske modifikationer til histoneproteinerne i nukleosomerne. Derved kunne de lave netop de nukleosom-modifikationer, som de ønskede at studere effekten af.
Forskerne genskabte specifikt kombinationer af modifikationer, som de eksisterer naturligt i celler.
”På den måde skabte vi fra bunden af de forskellige kontrolmekanismer, der er til stede i genomet. Vi lavede mange forskellige nukleosomer med forskellige kombinationer af modifikationer,” fortæller Till Bartke.
Fiskede efter proteiner
Nuklosomerne benyttede forskerne som madding i et celleekstrakt som indeholder forskellige proteiner, der i den epigenetiske kontrol kan aflæse modifikationer.
Når forskerne ”fisker” med nukleosomerne, sætter kun de proteiner, som kan genkende netop de enkelte modifikationer eller kombinationer af modifikationer, sig fast til nukleosomet.
Disse proteiner bliver dermed isoleret ud af celleekstrakterne.
Identiteten på de enkelte proteiner kunne forskerne kortlægge med massespektrometri og dermed få et indblik i, hvilket proteiner der er associeret til enten den ene eller anden modifikation eller kombination af modifikationer.
”Det giver os et bredt overblik over de proteiner, som er involveret i den epigenetiske regulering ved at binde til modifikationer på nukleosomerne eller kombinationer af modifikationer,” forklarer Till Bartke.
Proteiner kan være mål for nye lægemidler
Till Bartke fortæller, at opdagelserne er grundvidenskabeligt interessante, men at de også kan have klinisk betydning i behandling af forskellige sygdomme.
Nogle sygdomme, for eksempel kræftsygdomme eller visse arvelige sygdomme, er nemlig ikke resultatet af, at der er noget galt med den genetiske kode, men derimod den epigenetiske regulering.
Disse fejl kan opstå, hvis der er mutationer i de proteiner, der skal kontrollere modificeringen af arvematerialet og derved gøre den genetiske information i DNA’et tilgængelig eller utilgængelig på den forkerte måde.
”Vi kender allerede til sygdomme, som skyldes defekte varianter af gener, der skal lave disse epigenetiske proteiner, som sætter modifikationer på histonerne eller fjerner dem igen. Med et større kendskab til disse proteiner og deres sygdomsspecifikke genetiske varianter kan vi udvikle lægemidler til at hæmme dem eller erstatte dem, hvilket kan være med til at behandle sygdommene,” siger Till Bartke.
Han uddyber, at allerede nu er denne type lægemidler taget i brug, og at der er flere under udvikling.
”Det forskningsarbejde, som vi har lavet, kan være med til at pege på endnu flere relevante proteiner at målrette lægemidler mod,” siger Till Bartke.
