De har vokset isoleret i den australske outback i årtusinder. Ørkenplanter skal på én gang beskytte sig mod solens stråler, glubske planteædere og sygdomsfremkaldende bakterier, samtidig med at de skal tiltrække bestøvende insekter. Et nyt studie af en lille busk med stive og sammenfiltrede grene, små lilla blomster og spatelformede blade afslører den som endnu en skattekiste af unikke naturstoffer. En allerførste screening afslører en række forskellige naturstoffer med mulige virkninger mod bakterielle infektioner, kræft og diabetes. Samtidig med at stofferne kommer under lup for at snævre feltet af mulige medicinske virkninger ind, udvides feltet af nye naturstoffer ved at forbedre metoderne til at undersøge denne unikke australske flora.
Tørke, brand og kulde. At overleve i den australske ørken er en konstant kamp mod ekstremer. For at sikre overlevelse udvikler ørkenplanter særlige molekyler, bioaktive naturstoffer, som kemiske våben til både at bekæmpe de mange fjender, der kan skade planterne, og beskytte planterne mod det ekstreme klima. Muligheden for at bruge disse naturstoffer som medicin har den oprindelige australske befolkning, aboriginerne, kendt i årtusinder. Potentialet i naturens næsten uudtømmelige kilde til unikke bioaktive stoffer er blevet så tydelig for verdens forskere de seneste årtier, at jagten på bioaktive naturstoffer med potentiale som fremtidens bæredygtige lægemidler nu intensiveres.
”Indenfor eksempelvis infektionssygdomme og kræft kommer op mod 70 % af alle småmolekyler, der i dag bruges som lægemidler, direkte eller indirekte fra naturen. Så naturen har gennem evolutionen af planter og mikroorganismer velsignet os med små kemiske fabrikker til bæredygtig produktion af fremtidens lægemidler. I Australien er planter af Eremophila-slægten særligt interessante, fordi de vokser i de klimamæssigt mest ekstreme dele af det australske kontinent. Vi har derfor målrettet vores forskning mod at finde nye bioaktive naturstoffer i denne slægt, og vi er nu i fuld gang med at fastslå potentialet af disse til behandling af diabetes, antibiotika og kræft,” forklarer Dan Stærk, professor i naturstofkemi ved Institut for Lægemiddeldesign og Farmakologi ved Københavns Universitet.
Som en kop kaffe
Eremophila er en planteslægt med cirka 230 kendte arter, der primært vokser i ørkenlignende områder af Vestaustralien, og i de senere år har Dan Stærk og hans kolleger identificeret mere end 200 bioaktive naturstoffer fra denne planteslægt. Nogle af disse stoffer virker mod resistente bakteriestammer, hvilket gør dem til kandidater for fremtidens antibiotika, mens andre virker mod resistente kræftceller, hvilket gør dem til kandidater for fremtidens medicin indenfor kræftbehandling.
”Planterne er særligt rige på såkaldte terpenoider, molekyler med et skelet af byggeblokke på 5 kulstofatomer hver – såkaldte isopren-enheder. I jagten på fremtidens bæredygtige medicin er det sesquiterpenoider og diterpenoider med henholdsvis 3 og 4 byggeblokke, der er særlig interessante,” siger Dan Stærk.
I dette studie ledte forskerne efter caryophyllaner, en klasse af sesquiterpenoider man har kendt, siden man i 1834 opdagede β-caryophyllen, som kendes fra såvel cannabis som rosmarin, og som har både smertestillende og antimikrobielle egenskaber. De hidtil isolerede caryophyllaner har vist mange forskellige farmakologiske aktiviteter, herunder kemopræventive effekter, og planter med disse stoffer er blevet brugt både medicinsk og til ceremonier hos de australske aboriginere.
”Den specifikke art, Eremophila spathulata, er ikke tidligere undersøgt for indholdsstoffer. Vi analyserede et ekstrakt af planten ved hjælp af såkaldt højtydende væskekromatografi (HPLC) til at adskille indholdsstofferne i det komplekse ekstrakt og kernemagnetisk resonans-spektroskopi (NMR) til at løse den 3-dimensionelle struktur af de isolerede stoffer. Ekstraktet indeholdt – ligesom en kop kaffe – utallige forskellige kemiske komponenter. Vi håber så senere i processen at kunne finde frem til lige netop det bioaktive naturstof – som koffeinen i kaffe – der har de ønskede farmakologiske egenskaber,” fortæller Dan Stærk.
Høj diversitet og stor kompleksitet
I de indledende undersøgelser fandt forskerne hele syv tidligere ikke-rapporterede caryophyllan-type sesquiterpenoider – og altså dermed syv naturstoffer, der potentielt vil kunne have farmakologiske egenskaber.
”Nu, da vi har identificeret flere nye stoffer i Eremophila spathulata, er næste skridt at fastslå om, og i givet fald hvilke, farmakologiske virkninger disse har. Det gør vi ved at lave en såkaldt polyfarmakologisk screening, hvor vi tester ekstraktet i mikroplader, hvor hver brønd indeholder et ’farmakologisk nøglehul’ – og vi undersøger, om ekstraktet har den rette ’nøgle’. Disse ’farmakologiske nøglehuller’ kan være relateret til bekæmpelse af metaboliske sygdomme såsom diabetes, neurosygdomme, bakterielle infektioner og kræft – herunder behandling af resistens mod etablerede lægemidler til behandling af de to sidstnævnte – eller noget helt tredje,” siger Dan Stærk.
Forskerne vil herefter sammenkoble HPLC og polyfarmakologisk screening, hvilket giver såkaldte ’biokromatogrammer’, som bruges til at identificere lige netop det eller de indholdsstoffer, der er ansvarlige for de farmakologiske egenskaber. For nylig fandt forskerne på tilsvarende vis i søsterplanten Eremophila galeata et stof, der viste effekt mod det protein (BCRP), der gør nogle kræftceller resistente over for kemobehandling, så potentialet for at finde nye lægemiddelkandidater i Eremophila er enormt.
”Den her planteslægt har været isoleret på det australske kontinent i meget lang tid gennem evolutionen, og den har skullet udvikle bioaktive naturstoffer til at beskytte sig mod skarp sol, tørke og planteædere samt skullet tiltrække insekter til bestøvning. Samtidig har slægten skullet bekæmpe bakterier og svampe eller udvikle en symbiotisk levevis med disse. Så Eremophila udgør en helt unik kemisk skattekiste med høj diversitet og stor kompleksitet, som kan indgå i eller inspirere til udvikling af nye lægemidler. Vi har kun lige skrabet i overfladen af Eremophila-slægten, og jeg har aldrig tidligere fundet så mange nye og strukturelt helt unikke bioaktive naturstoffer, så der ligger masser af spændende arbejde forude – og hvem ved, måske findes det næste medicinske nybrud i den australske ørken,” lyder det afslutningsvis fra Dan Stærk.
