Meget mere end bare kost og motion: Årsagerne til børns overvægt er meget komplekse

Børns overvægt er trods en enorm udbredelse et overset - ja ofte nærmest usynligt kæmpeproblem - som verden står over for. I øjeblikket oplever man en alarmerende stigning i overvægt blandt børn og unge, med mere end 340 millioner unge mennesker berørt på verdensplan. 

Epidemien disponerer ikke kun børnene for alvorlige helbredstilstande som diabetes, hjertesygdomme og visse typer kræft. Den skaber også en enorm individuel byrde - psykosocialt og stigma - og udfordrer sundhedssystemer og samfundsmæssige strukturer over hele verden. Ikke desto mindre fokuserer forskning, diagnose og terapeutiske interventioner primært på voksne og efterlader den yngre befolkning uden tilstrækkelig hjælp.

"Tallene er overvældende, men det er en kamp, der begynder med forståelse, fordi der ikke er nogen let løsning. Mit verdenssyn er, at man skal løse komplekse sygdomme på en kompleks måde. Ved at integrere tværfaglige forskningstilgange arbejder vi på og sigter vi mod at kunne belyse kompleksiteterne ved børns overvægt tilstrækkeligt. Målet er ikke kun at forbedre vores forståelse af sygdommens mange facetter, men også at fremme udviklingen af skræddersyede interventioner, der kan mildne dens indvirkning fra en tidlig alder og sikre en sundere fremtid for den næste generation," forklarer professor Antje Körner fra HI-MAG/Helmholtz München og Universitetet i Leipzig, Tyskland, som modtager EASO–Novo Nordisk Foundation Obesity Prize for Excellence i 2024.

En størrelse passer ikke alle

Antje Körners rejse ind i en verden af børns sundhed og stofskifte begyndte med fascinationen af leptin og adiponektin, to hormoner, der er afgørende for reguleringen af energibalance og metaboliske processer. Tidligt i karrieren, under hendes medicinske studier, mens hun forberedte sig til eksamen på medicinskolen, blev hun fascineret af leptin, det første "hormon" opdaget fra fedtvæv kendt for sin evne til at signalere mæthedsfølelse til hjernen og dermed regulere fødeindtag.

"Min interesse for området omkring svær overvægt begyndte godt før min specialisering i pædiatri. Den nysgerrighed for leptin-hormonets afgørende betydning iappetitregulering blev yderligere forstærket gennem mit doktorarbejde, hvor jeg undersøgte, hvordan leptin regulerer det sympatiske nervesystem og hvordan det igen kunne påvirke de metaboliske processer."

Derefter udvidede hendes fokus sig til at inkludere adiponektin, kendt for at forbedre insulinfølsomhed og for dets antiinflammatoriske virkninger. Her udforskede man dens potentielle indvirkning på svær overvægt og tilknyttede metaboliske lidelser. Dette lagde grundlaget for hendes fremtidige fokus på overvægter, men hendes fokus tog til sidst en drejning mod børns endokrinologi, påvirket af hendes mentorer og det videnskabelige miljø på det tidspunkt.

"For at forstå oprindelse af svær overvægt er det afgørende at forstå, hvorfor kroppen altid arbejder på at akkumulere fedt. Evolutionært gemmer menneskekroppen energi som fedt for at skabe reserver til tider med knaphed, en overlevelsesmekanisme fra vores evolutionære fortid."

Ikke desto mindre bidrager denne engang væsentlige tilpasning i dagens verden af rigeligt med mad og stillesiddende livsstil nu til overvægtepidemien, hvilket resulterer i helbredsproblemer som diabetes og hjertesygdomme.

"Definitionen og diagnosen svær overvægt blandt børn og unge er uventet kompleks. Tærsklen for svær overvægt, hvor sundhedsrisici opstår, er ikke en størrelse, der er ens for alle, men det er tydeligt forbundet med faktorer såsom genetisk baggrund, køn, udviklingsstadium og alder. Denne kompleksitet fangede mig og understregede de presserende og kæmpe opgaver, der ligger forude for sundhedsudbydere og samfundet i almindelighed: at behandle og forebygge svær overvægt i de afgørende udviklingsår som barn"

Banebrydende undersøgelse i 2007

Antje Körners specifikke fokus på børns overvægt og metabolisme blev drevet af en kombination af hendes kliniske indsigter og erkendelsen af, at svær overvægts rødder ofte begynder tidligt i livet, med enorme konsekvenser for børns langsigtede sundhed. Det blev snart klart, at der var behov for mere viden og data. I begyndelsen af dette århundrede blev Leipzigs overvægtskohorter født ud fra denne kritiske erkendelse.

"For at forstå den komplekse oprindelse for svær overvægt og det svært forståelse link mellem børns metaboliske sundhed og overvægten, måtte vi analysere ægte patientdata for at opdage nye mønstre. Derfor begyndte vi at bygge grundlaget for disse senere så afgørende kohorter. Allerede i 2007 blev deres nytte åbenlys, da de begyndte at give afgørende indsigt i de genetiske og miljømæssige faktorer, der bidrager til børns overvægt."

En banebrydende opdagelse fra 2007, offentliggjort i Nature Genetics, baseret på data fra mere end 8.000 individer, understregede den væsentlige genetiske komponent i svær overvægt – herunder identificering af det såkaldte FTO-gen – og afslørede et potentielt mål for fremtidig forskning og terapi. Fundene byggede blandt andet på data fra Antje Körner og kollegaer via deres kohorte på 1.000 børn fra Leipzig, der understregede de genetiske dimensioner af svær overvægt – også for børn.

"Artiklen kaster lys over de genetiske aspekter af svær overvægt , ved at pege på specifikke polymorfismer - små ændringer i FTO-genet, der er forbundet med risikoen for svær overvægt. Den opdagelse understreger det kritiske behov for tidlig indgriben hos børn og har åbnet nye veje for forståelsen af den genetiske basis for svær overvægt. 

Antje Körners team fortsatte dog ufortrødent med at identificere faktorer, også molekylære, der driver svær overvægt og også ser på, hvad der ligger bag disse associationer. Siden da er kohorterne vokset og har guidet udviklingen af endnu mere målrettede behandlinger eller interventioner, hvilket varsler en ny æra af præcisionsmedicin for børns overvægt og diabetes.

Tidlige barndomsstadier som afgørende vinduer

I 2011 udvidede Antje Körner kohorterne for de overvægtige børn og etablerede LIFE Child-studiet – via Leipzig Research Center for Civilization Diseases. I stedet for blot et øjebliksbillede dykker forskerne ned i de genetiske, miljømæssige og livsstilsmæssige faktorer, der påvirker børns sunde udvikling og oprindelsen af almindelige sygdomme fra barndommen og op igennem ungdomsårene.

"Ved at spore helbredsdata over tid sigter vi mod at afdække, hvordan tidlige livspåvirkninger bidrager til overvægt, hvilket giver indsigt i personlige forebyggelses- og behandlingsstrategier. Den holistiske, tværfaglige tilgang er afgørende for at forstå og bekæmpe overvægtsepidemien blandt unge."

Pr. 1. november 2019 omfattede Leipzigs overvægtskohorter og LIFE Child-studiet mere end 4.500 børn og 1.000 gravide kvinder.

"Disse kohorter er en betydningsfuld ressource i afkodningen af kompleksiteterne ved børns overvægt. De banebrydende fund gav os så ny og så dyb indsigt i overvægtens udvikling, at vi kunne offentliggøre dem i The New England Journal of Medicine i 2018. Her stillede og besvarede vi spørgsmål som: Hvornår udvikler overvægt sig? Er der en særlig sårbar alder? Hvordan udvikler den sig ind i voksenalderen?"

Født større end gennemsnittet

Undersøgelsen i The New England Journal of Medicine var baseret på data fra mere end 50.000 børn og unge – og den sporede deres kropsmasseindeks (BMI) fra barndom til ungdom.

"Undersøgelsen belyste et konsistent mønster. Teenagere, der opretholder en sund vægt, bærer generelt denne status fra barndommen. Omvendt har mere end halvdelen af teenagere, der rammes af overvægt, allerede overvægt i en alder af 5 år og oplever et eskalerende BMI, når de bliver ældre. Slående nok vedblev næsten 90% af børn, der havde overvægt i en alder af 3 år, med at have det ind i deres teenageår, og vi ser de mest markant procentvise årlige stigninger i BMI mellem 2 og 6 år."

Den hurtige vækst i BMI i de tidlige år øger markant risikoen for vedvarende overvægt, især blandt dem, der er født store i forhold til deres svangerskabsalder. Spædbørn født større end gennemsnittet står over for en 55% højere risiko for at udvikle overvægt eller svær overvægt i ungdomsårene sammenlignet med deres jævnaldrende født på eller under gennemsnitsstørrelsen. Dette understreger vigtigheden af de prænatale og tidlige barndomsstadier som afgørende øjeblikke at sætte ind for at afbøde risici for overvægt.

"Vi har siden været i stand til at underbygge, at overdreven vægtøgning blandt børn yngre end 6 år kan drive senere sygdomme. De tidlige faser i livet er derfor afgørende for at ændre langsigtede sundhedsspor og fremhæver nødvendigheden af at integrere børns perspektiver i forskningen i overvægt. Det gjorde det klart for os, at fødselsvægt giver et markant fingerpeg om fremtidig sundhed, og at graviditeten men også den tidlige barndom er kritiske perioder for at forebygge overvægt."

I det væsentlige fortæller celler at lagre fedt

Tværfaglighed har vist sig afgørende i Antje Körners arbejde med børnes overvægt af flere årsager. Ved at flette eksperimentelle, kliniske, genetiske og epidemiologiske metoder sammen skaber hendes tilgang et mere holistisk syn på overvægt, fremfor begrænsningerne ved at studere et fag ad gangen. Studier offentliggjort i Cell Reports i 2019 viser tydeligt den synergi.

"I 2019-studiet bidrog vi til at forstå virkningerne af amning på fedtvæv og afdækkede, hvordan specifikke fedtstoffer i modermælk kan fremme en sund udvikling af fedtvæv. Dette gav ny indsigt i forebyggelse af overvægt fra spædbarnsalderen. De resultater understreger ikke kun den kritiske betydning af ernæringen i de tidligere år, men åbnede samtidig op for nye typer terapi baseret på forståelsen af disse tidlige miljøpåvirkninger på overvægt."

Og ved at koble genetik og miljøvidenskab gav man i et studie fra 2020 Journal of Clinical Investigation et bud på løsningen af komplekse sundhedsgåder.

"I studiet bevægede vi os ind i genverdenen og faldt over betydningen af genet TMEM18 i processen med at skabe fedtceller, også kendt som adipogenese, og de molekylære interaktioner: hvordan genet aktiverer PPARG, der er en afgørende faktor i dannelsen af nye, sunde adipocytter - og det gav os hermed en indsigt i de sammenhænge vi ser i de epidemiologiske studier - og gav os en viden, som vi kan bruge til at vende dysfunktion i fedtvæv.

Kompleks ætiologi af overvægt

Antje Körner har sammen med sin gruppe vist, at med den tidlige udvikling af overvægt, som klinisk ses hos børnene, er fedtvævet ikke kun øget i samlet størrelse, men de biologiske og funktionelle ændringer, kollektivt kendt som fedtvævsdysfunktion, er allerede tydelige i tidlig barndom.

"Denne dysfunktion, såsom forstørrede fedtceller, betændelse i fedtvævet og ubalance i signalstoffer - adipokiner - er tæt relateret til de metaboliske følgesygdomme, der ses klinisk."

Hun arbejder nu videre på, hvilke molekylære faktorer der driver udviklingen af denne fedtvævets dysfunktion, og hvordan dette kunne vendes til sundt, metabolisk aktivt fedtvæv, der er i stand til sikkert at opbevare overskydende energi uden at gøre metabolisk skade.

"Disse studier gav os meget dybere indsigt i overvægtens rødder og fremhæver styrken ved tværfaglighed ved at forbinde genetiske prædispositioner med den fysiologiske proces af fedtcelleudvikling. Ved at integrere kliniske, genetiske og miljømæssige perspektiver arbejder vi på at skabe et samlet billede af overvægtens væsen. Dette demonstrerer den kritiske rolle for denne type forskning i udviklingen af evidensbaserede, kontekstspecifikke strategier, og det er helt afgørende for at dissekere det kpmplicerede netværk af årsager til overvægt."

Terapi for børn halter betydeligt efter

Udfordringerne i nuværende behandlingstilgange for børns overvægt er mange, hvilket skyldes både ineffektive behandlingsmuligheder og samt manglende støtte fra samfundet til at behandle. Dette forværres yderligere af en mangel påressourcer dedikeret til de unikke behov hos børn med overvægt. De gængse strategier til behandling er stort set alle tilpasset til voksne og formår derfor ikke at adressere det komplekse samspil mellem genetiske, miljømæssige og adfærdsmæssige faktorer, der bidrager til overvægt blandt børn.

"Det er en samfundsmæssige misforståelse, at overvægt kan løses udelukkende gennem bedre kost og mere motion. Man overser nemlig det faktum, at svær overvægt er en kronisk sygdom, og der er derfor et akut behov for omfattende, skræddersyede interventioner, der omfatter både medicinsk, psykologisk og social støtte. Dette behov forstærkes yderligere af fraværet af specialiseret medicin til børn, hvilket yderligere komplicerer det hele."

Selvom nylige fremskridt har givet lovende lægemiddelbehandlinger for voksne, såsom GLP-1-baserede inkretiner, halter tilpasningen af behandlingen til børn betydeligt efter. Denne forsinkelse hindrer ikke kun rettidig og effektiv håndtering af børns overvægt, men afspejler også et mere generelt problem med manglende fokus på børn i forskning og lægemiddeludvikling.

"Desuden forværrer stigmatiseringen af overvægt udfordringen. Den afskrækker ofte familier fra at søge hjælp og bidrager til en cyklus af ineffektivitet i nuværende behandlingstilgange. Dette scenarie understreger det presserende behov for et paradigmeskift - med udvikling og implementering af holistiske, alderspassende behandlingsmetoder, der er tilgængelige, effektive og følsomme over for kompleksiteterne."

Arbejder hen mod personlig behandling

I 2021 og 2022 udvidede genetikforskningen indenfor overvægt markant forståelsen af dens indvirkning på børn. Et studie med Antje Körners deltagelse, offentliggjort i EClinicalMedicine, opdagede en klar sammenhæng mellem overvægt og accelereret vækst blandt børn. Data fra tusindvis af børn viste, at de med tendens til overvægt viste sig at være højere end jævnaldrende med normal vægt i tidlig barndom.

"Dette fund var afgørende, fordi det udvidede forståelsen af overvægtens fysiologiske konsekvenser, og at de går langt ud over den konventionelle perspektiv af blot den overdrevre vægtøgning. Det fund understreger behovet for tæt overvågning af væksten hos børn med svær overvægt."

Antje Körners gruppe giver åben adgang for andre til de nye fund, der kan hjælpe med at differentiere de underliggende årsager fra typiske fænotyper af overvægt, der er forbundet med midlertidig vækstacceleration.

Baseret på denne forståelse markerede opdagelsen, igen med Antje Körners deltagelse, af en monogen form for overvægt - offentliggjort i det prestigefyldte Nature Metabolism et vendepunkt, der stammede fra en bottom-up tilgang: at finde biologiske ændringer i fedtvæv for derudfra at kunne identificere den molekylære mekanisme og ultimative den genetiske årsag, der førte til dette.

"Ved at gøre dette fandt vi 10 flere patienter med den samme profil, der tidligere ikke var opdaget via genetisk diagnostik. Vores undersøgelse identificerede en specifik genetisk mutation hos en pige, der førte til forkert udtryk af genet ASIP, hvilket forstyrrer signaleringen af hormonet melanocortin og fører til øget appetit. Pigens profil mindede simpelthen om den man kendet fra den ældst kendte musmodel for overvægt - agouti-musen."

Gruppen fandt på den måde et puslespilsstykke, der havde manglet i årevis - en opdagelse, der blev muliggjort ved at følge en utraditionel tilgang - ved at kombinere klinisk og eksperimentel forskning for at muliggøre nye opdagelser.

"Sådanne ændringer er afgørende for at forstå sygdommens progression. Vores undersøgelse kaster lys over de komplekse mekanismer, der driver tidlig udvikling af svær overvægt og relaterede fænotyper. Så undersøgelsen udvidede ikke kun forståelsen af genetiske faktorer for overvægt, men viser også nye retninger for diagnose og behandling og understreger behovet for at genbesøge vores tilgang til genetisk screening når vi identificerer person med risiko for overvægt. Det giver i hvert fald håb for personlige behandling af børn med disse monogene former for overvægt."

Alder påvirker insulinfølsomhed

Antallet af børn med svær overvægt er eskaleret de senere år, med 18% af 5- til 19-årige med svær overvægt i dag - imod kun 4% i 1975. I 2020 led mere end 38 millioner børn yngre end 5 år har svær overvægt, med bemærkelsesværdige stigninger selv i lavindkomst- og byområder. Den voksende epidemi øger ikke kun risikoen for kroniske sygdomme i voksenalderen, men vurderes at udgøre en byrde på den globale økonomi på cirka USD 2 billioner eller 2,8% af BNP årligt.

"Allerede nu har et ud af seks børn i Tyskland overvægt. Den globale sundhedskrise med børns overvægt kræver øjeblikkelig handling for at udvikle og implementere mere effektive terapier og forbedre samfundsmæssig støtte. Men vores forskning understreger også et behov for nye diagnostiske grænseværdier for børn. Alder påvirker insulinfølsomhed, fastende glukose og stofskifte markant, hvilket viser et behov for aldersspecifikke referenceområder. Dette er relevant for at muliggøre identifikationen af patienterne med den højeste risiko for tidlig metabolisk sygdom. Igen giver de åben adgang til nye aldersspecifikke referencer."

En undersøgelse af Antje Körner i The Lancet fra 2023 afdækkede tidlig hyperinsulinæmi som et kritisk fænomen i overvægtsrelateret dysfunktion i stofskiftet blandt børn og understregede nødvendigheden af tidlig indgriben. Undersøgelsen viste også, at forbedrede forudsigelser af glykæmisk nedgang med faste insulinindekser, ud over bare glukose, kan identificere metaboliske risici mere nøjagtigt hos børn med overvægt.

"Dette fremhæver det kritiske behov for at tackle metaboliske forstyrrelser tidligt for at undgå alvorlige helbredsproblemer senere i livet. På trods af denne forståelse forbliver børns unikke behov underrepræsenterede i udvikling af nye tilgange til forsknings- og behandling, hvilket ofte resulterer i anbefalinger, der ikke fuldt ud imødekommer deres kompleksitet."

Præcisionsmedicin er nødvendig

Antje Körner kritiserer det forenklede syn, at livsstilsændringer alene kan tackle børns overvægt, idet de ignorerer de komplekse årsager, herunder genetik, miljø og den socioøkonomiske kontekst. Der er en udbredt misforståelse, at børn bare vil vokse sig ud af overægten ved blot at spise bedre og bevæge sig mere. Hun går ind for en holistisk, tværfaglig strategi og understreger behovet for en multimodal tilgang - inklusive livsstilsintervention som rygrad - med muligheden for at supplere den med innovative og effektive behandlinger, herunder farmakologiske muligheder tilpasset individuelle børns unikke behov.

"Herunder også en omfattende støtte til psykologisk, ernæringsmæssig og fysisk sundhed samt farmakologiske tilgange. Denne tilgang kræver klinisk innovation og samfundsmæssige tiltag for at bekæmpe stigmatisering og effektivt udnytte vores ressourcer."

Der er i følge Antje Körner store mangler og store behov for at identificere drivkræfterne, risiko- og beskyttelsesfaktorerne og vigtigst af alt forstå mekanismerne bag dem. Kun dette vil muliggøre udviklingen af effektive forebyggelses- og behandlingsstrategier.

"Vi har brug for præcisionsmedicin mod overvægt, især for børn. Alt tyder på, at det giver mere effektive og individfølsomme interventioner, der anerkender overvægtens forskelligartede årsager. Med fremskridt vi ser inden for genetik, bliver personaliserede behandlinger mere og mere realistiske. Forståelsen af hver persons genetiske prædisposition, kliniske, biologiske og patofysiologiske mekanismer og miljømæssige kontekst har vi nu nøglen til at låse op for behandlingens fulde potentiale. Det vil føre os mod en fremtid, hvor vi bekæmper overvægt med hidtil uset præcision og personalisering."