Jagten på mønstre, der kan redde liv

Det er ikke fair. Nogle mennesker kan ryge som en skorsten hele deres liv, mens andre dør af lungekræft på trods af, at de aldrig ryger. Selvom statistikker sjældent yder retfærdighed over for det enkelte menneske, genererer den nuværende brug af big data og registerundersøgelser nogle af de største revolutioner i behandlingen af syge mennesker. Preben Bo Mortensens fascination af tal og mønstre og hans evne til at stille de rigtige spørgsmål har ført til, at han har spillet en nøglerolle i behandlingen af mennesker med psykiske lidelser over hele verden.

”I slutningen af 1990'erne blev jeg en del af et udvalg med Merete Nordentoft som formand, der skulle komme med en national handlingsplan for at forhindre selvmord. For at kvalificere udvalgets anbefalinger, bedst muligt, lavede vi en undersøgelse. Den viste, at alvorlig psykisk sygdom er en afgørende årsag til selvmord, og at der er særligt sårbare perioder. Den undersøgelse førte til mere systematisk selvmordsforebyggelse, og, selvom vi ikke kan vide af det var årsagen, har der efterfølgende været et fald i selvmordsraten i Danmark, ”forklarer Preben Bo Mortensen, der er professor ved Aarhus Universitet og centerleder for Lundbeck Foundation Initiative for Integrative Psychiatric Research, iPSYCH.

Forbindelsen med skizofreni

Allerede fra en meget ung alder var Preben Bo Mortensen dybt fascineret af, hvordan mennesker fungerer, så han besluttede sig for at studere medicin, men den høje grad af udenadslære, der var krævet, var ikke ligefrem hans kop te.

”Det var lidt som at læse telefonbøger: en stak af dem hvert semester, lære dem udenad, smid det hele væk, tag næste fag, gentag, gentag. Og ærligt talt, det var lidt kedeligt. Så det skubbede mig henimod forskning. ”

Under lægestudiet i 80'erne indså Preben Bo Mortensen også, at det ville være vanskeligt at få et job, fordi arbejdsløsheden blandt læger på det tidspunkt var høj. Så han besluttede, at det at lave forskning muligvis kunne forbedre hans chancer, og det endte faktisk med at bane vejen for hans karriere.

”Jeg snublede nærmest over noget, der hedder en prisopgave - på Aarhus Universitet. Jeg havde ingen idé om, at sådanne opgaver normalt er målrettet mod en bestemt forsker, men det var først senere, jeg fandt ud af, hvor heldig jeg havde været, fordi forskeren besluttede ikke at lave den. Det blev min mulighed for at komme ind i et helt nyt og spændende felt. ”

Emnet var at undersøge, om personer, der er diagnosticeret med skizofreni, i modsætning til hvad man måske skulle tro, har en lavere risiko for at udvikle kræft end andre mennesker.

”Det var som en total åbenbaring. For første gang under mine lægestudier blev jeg bedt om at tænke, komme med ideer, forfølge mål, som jeg fandt interessante, læse om emner, som jeg valgte, fordi jeg troede, de var nyttige. Og som regel, når folk spørger mig: ”Hvordan startede det?”, plejer jeg at sige. "Jeg kom ind i forskning, mens jeg var medicinstuderende, og så kom jeg aldrig ud igen."

En registreringsdatabase-relateret åbenbaring

Preben Bo Mortensen vandt ikke kun Aarhus Universitets guldmedalje for sin prisopgave, men dokumenterede også et specielt link. I dag er kræft stadig en af de få dødsårsager, der ikke er højere blandt personer med skizofreni end andre. Årsagen er stadig ukendt, men arbejdet inden for dette felt havde fanget Preben Bo Mortensens interesse og fået ham til at indse, at han var vild med tal.

Guldmedaljeafhandlingen førte også til en stilling ved Institut for Psykiatrisk Demografi ved Psykiatrisk Hospital i Århus, ledet af Annalise Dupont. Danmark havde indført cpr-numre i 1968, og Annalise Duponts opgave var at oprette et elektronisk, psykiatrisk centralregister baseret på CPR. Registeret gemte allerede fra 1969 data elektronisk - hvilket lagde grunden til, at dansk epidemiologisk forskning indenfor psykiatri senere kom til at indtage en førende international position.

”Til min guldmedalje-afhandling fik jeg muligheden for at arbejde på en kohorte, der gik 30 år tilbage med mere end 6000 mennesker med skizofreni. På det tidspunkt tog jeg bare de her registre for givet. Jeg fik mange spørgsmål: 'Åh, sidder du stadig deroppe og ser på tal?' Og 'skal du aldrig ud i den virkelige verden?' Og jeg overvejede da også at begynde at fokusere på klinisk arbejde, som jeg faktisk også nød meget, men Annalise Dupont fortalte mig, at jeg skulle gå ud og se, hvordan de gør ting andre steder, før jeg besluttede, om jeg ville forlade forskning helt. ”

Preben Bo Mortensen fik et WHO-stipendium og rejste til det prestigefyldte Johns Hopkins University i Baltimore, Maryland, hvor han blev bedt om at holde sit første foredrag.

”Jeg var virkelig starstruck og følte mig så flov over de 10 af de 6000 mennesker med skizofreni, som vi ikke havde kunnet følge op på. Men efter at jeg havde holdt mit foredrag og hørt reaktionerne, begyndte det at gå op for mig, at Annalise Dupont nok havde haft ret, at vi i Danmark havde noget helt særligt. Det var første gang, jeg virkelig indså, at der er noget helt unikt her, og det var en åbenbaring for mig.”

Mærkelige sæsonbetonede fænomener

Potentialet for den registerbaserede forskning blev snart realiseret. I 1993 offentliggjorde Preben Bo Mortensen milepæls-resultater i British Journal of Psychiatry, hvor han for første gang rapporterede statistikker over dødelighed og dødsårsager for personer, der netop var blevet diagnosticeret med skizofreni. Tallene viste, at personer, der netop var diagnosticeret med skizofreni, havde stærkt forhøjet risiko for selvmord, især det første år.

”Men vi så faktisk også mere end en 50 % stigning i denne allerede meget høje risiko for tidligt selvmord, i 70erne og 80erne hvor halvdelen af de psykiatriske senge blev nedlagt, så vi spekulerede på, om den stigende selvmordsrisiko indikerede nogle negative virkninger af deinstitutionalisering, hvilket også var en tidlig indikation på, at der kunne gøres noget ved dette problem.”

Undersøgelsen bekræftede en markant forhøjet dødelighed for mennesker med skizofreni og også højere dødsrater af naturlige årsager, bortset fra kræft og hjerte-kar-sygdomme.

På samme tid havde Preben Bo Mortensen det held at møde to amerikanske forskere, E. Fuller Torrey og Robert Yolken. De så ikke kun potentialet i hans arbejde med registre, men kunne også med midler fra Stanley Medical Research Institute muliggøre nye, mere ambitiøse projekter, der kiggede nærmere på mønstre relateret til, hvem der udviklede denne kroniske og alvorlige mentale lidelse. Dette krævede en kamp, men det store gennembrud kom i 1999.

”Den stærkeste risikofaktor for at få skizofreni er at have en forælder eller søskende med sygdommen, og jeg tænkte derfor, at det ville være fantastisk at kunne konstruere en psykiatrisk familiehistorie for alle, der bor i Danmark. Jeg havde tænkt på, at vi kunne bruge CPR til faktisk at knytte forbindelse til pårørende og derefter slå de pårørende op i det psykiatriske centrale register, men det var også ekstremt dyrt at få disse data. Jeg var så tilfældigvis til et møde om noget relateret til registre, hvor Mads Melbye fra Statens Serum Institut var til stede. Og han havde allerede gjort grundarbejdet med at koble familiemedlemmer, viste det sig, så vi lavede en aftale om, at jeg kunne betale for en statistiker, der kunne arbejde med ham på deres data.”

For første gang kunne forskningen begynde at sætte tal på, hvad der tidligere bare var blevet sagt om årsagerne til skizofreni i hele befolkningen, og forskerne demonstrerede påvirkningen af genetik, men viste samtidig, at miljøfaktorer spiller en uventet stor rolle.

”Selvom en historie med skizofreni blandt en forælder eller søskende er forbundet med den højeste relative risiko for at udvikle sygdommen, viste det sig mærkeligt nok også, at en opvækst i byen fører til en dobbelt forhøjet skizofreni-risiko. Og folk, der blev født i den sene vinter eller det tidlige forår, havde også en markant højere risiko.”

Et meget direkte forslag

På næsten samme tid kom Preben Bo Mortensen med i et udvalg, hvis formand var en anden ekspert i psykiske lidelser, Merete Nordentoft. Dette udvalgs opgave var at udvikle en handlingsplan til forebyggelse af selvmord.

”Det var virkelig mærkeligt, at mange eksperter på dette område sagde: 'Denne befolkningsgruppe er meget vigtig, og det er de unge kvinder, det er indvandrerne eller det er noget andet.' På det tidspunkt havde ingen undersøgelser i verden været i stand til, i den samme undersøgelse, at sammenholde risikofaktorer som psykisk sygdom, indkomst og beskæftigelse og demografiske faktorer, som hvorvidt du er gift eller ej, om du har børn eller ej.”

Dette var nødvendigt for at få en idé om risikofaktorernes relative betydning. For at give forebyggelsesudvalget de bedste forudsætninger udførte Preben Bo Mortensen og hans team derfor en registerbaseret undersøgelse, der blev den største og mest grundlæggende nogensinde. Undersøgelsen viste meget tydeligt, at mental sygdom er den dominerende medvirkende årsag til selvmord i befolkningen.

”Det er dog ikke sådan, at du får en diagnose, og så er du dømt til en meget høj risiko. Der er faser: undertiden har du ingen symptomer, nogle gange har du det værre. Man bliver selvsagt oftere indlagt, når man har det værre, og risikoen var da også øget under indlæggelse, men endnu mere i de første dage, uger og måneder efter udskrivning.”

Undersøgelsen, der blev offentliggjort i The Lancet, førte til et meget direkte forslag fra udvalget: et aspekt af forebyggelse af selvmord burde være mere systematisk at spørge folk, der udskrives fra hospitalet, om de har selvmordstanker, og også en tættere opfølgning lige efter udskrivelse.

”Det ser ud til, at dette kan have fungeret. Selvmordsraterne ophørte med at vokse, men selvfølgelig vil vi aldrig vide, om det var årsagen. Men jeg tror, det sandsynligvis var det mest direkte eksempel i min karriere, hvor jeg tænkte, at hvis man kigger på tallene, tror man på, at det fungerede.”

Ingen psykiske lidelser efter abort

Preben Bo Mortensens og kollegernes arbejde med at bygge en registerbaseret forskningsinfrastruktur i Danmark begyndte virkelig at give pote i de følgende år. Det resulterede i mange innovative undersøgelser, ledet af de mange talentfulde mennesker, der arbejdede sammen med ham, og beviste eksisterende hypoteser baseret på denne infrastruktur, mens andre hypoteser viste sig at være forkerte.

For eksempel var der udtrykt bekymring for, om en abort potentielt kunne skade kvinders mentale helbred. Ved hjælp af danske registerdata estimerede Preben Bo Mortensens team hyppigheden af førstegangs-psykiatrisk kontakt for enhver form for mental lidelse inden for de 12 måneder efter abort eller fødsel sammenlignet med den 9-måneders periode, der gik forud for begivenheden.

”Vi bekræftede, at forekomsten af psykiatrisk kontakt var den samme før og efter en abort i første trimester, så dette understøttede ikke en hypotese om en øget risiko for psykiske lidelser efter abort. Undersøgelser som denne er vigtig, uanset om de beviser eller modbeviser en forbindelse. I sidste ende er det, vi kan gøre, at give læger og politikere nye fakta og mulige værktøjer til at handle på baggrund af disse kendsgerninger.”

Behandling ikke effektiv nok

Andre undersøgelser bekræftede vigtige hypoteser såsom en sammenhæng mellem autoimmune sygdomme og efterfølgende risiko for psykiske lidelser, og en registerbaseret analyse bekræftede også, at psykiske lidelser påvirker den efterfølgende risiko for at udvikle hjerte-kar-sygdomme. Mennesker med alvorlige psykiske lidelser har tre gange så stor risiko for at dø af hjertesygdom 5 år efter at have fået diagnosen og havde også en mindre tendens til operation for en hjertesygdom inden for disse 5 år.

”Naturligvis er dette kun tal, men i betragtning af den forhøjede dødelighed og , samtidig, lavere antal operationer, samt færre recepter på lægemidler mod højt kolesteroltal eller blodtryk, konkluderede vi, at behandlingen ikke var tilstrækkelig effektiv af den her gruppe. Så vi tænkte: måske kan vi gøre noget ved at være mere opmærksomme på, om vi tager blodprøver, og om vi rent faktisk prøver at gennemføre avanceret behandling af dem.”

John McGrath, en god ven af Preben Bo Mortensen, fandt en anden mulig sammenhæng knyttet til den forrige undersøgelse, der viste, at folk født om vinteren oftere udvikler skizofreni, hvilket antydede, at årsagen kan være, at folk i Nordeuropa mangler D-vitamin fra solen om vinteren. Den første undersøgelse fandt ikke de forventede sammenhænge, men da antallet var små og komplekse, foretog forskerne en større og mere grundig undersøgelse.

"Dette var muligt på grund af en anden unik ressource i Danmark: Den Neonatale Screenings Biobank skabt af Bent Nørgaard-Pedersen og hans efterfølger David M. Hougaard ved Statens Serum Institut, hvor de indsamlede og lagrede små mængder blod på filterpapirer til screening af alle børn født i Danmark."

Preben Bo Mortensen begyndte at arbejde sammen med dem, først med undersøgelser af tidlige infektioner som risikofaktorer for skizofreni og derefter på John McGraths D-vitamin-undersøgelse.

”Denne undersøgelse såvel som en efterfølgende replikation viste, at for lave koncentrationer af neonatal D-vitamin er forbundet med øget risiko for skizofreni. Selvfølgelig skal du altid huske den lave basisrate for sygdommen, så de fleste mennesker vil aldrig blive berørt, men vi konkluderede ikke desto mindre, at dette kunne bidrage til en betydelig del af tilfældene i Danmark.”

Verdens største undersøgelse inden for psykiatrisk genetik

Ligesom mange af Preben Bo Mortensens andre registerbaserede undersøgelser, stimulerede John McGraths D-vitamin-undersøgelse også mange unge forskeres karrierer og startede nye studier for at forstå, hvordan D-vitamin-status påvirker hjerneudvikling og mental sundhed. De mange undersøgelser, der forbinder psykiske lidelser, havde imidlertid også sået en idé i Preben Bo Mortensens hoved.

”Jeg havde haft en drøm i årevis om ikke kun at forudsige og finde sammenhænge baseret på sociale og miljømæssige markører, såsom sæson, fødested, næringsstoffer og lignende, men også at kunne lave genetiske undersøgelser. Naturligvis var det ikke realistisk i 2000, fordi genteknologien var meget vanskeligere og dyrere og krævede højere koncentrationer af DNA. Derudover vidste jeg ikke noget om molekylær genetik eller laboratoriearbejde. Heldigvis kendte jeg folk, der gjorde det."

I 2012, med fremkomsten af nye genomiske teknologier, var tiden inde til at realisere drømmen. Med den største bevilling, der nogensinde er givet til psykiatrisk forskning i Danmark, blev Lundbeck Foundation Initiative for Integrative Psychiatric Research (iPSYCH) oprettet af et tværfagligt team med seks hovedundersøgere, inklusive dette års to Novo Nordisk-prismodtagere, Preben Bo Mortensen og Merete Nordentoft.

Formålet med iPSYCH er at finde årsagerne og skabe grundlag for at forbedre behandling og forebyggelse relateret til fem af de mest alvorlige psykiske lidelser: autisme, opmærksomhedsunderskud, hyperaktivitetsforstyrrelse, skizofreni, bipolar lidelse og depression.

”Jeg mener, at dette er verdens største enkeltundersøgelse inden for psykiatrisk genetik, og det er helt sikkert den eneste virkelig befolkningsbaserede. Derudover har vi dette væld af registerdata, der dækker flere aspekter af livet for omkring 130.000 mennesker såvel som deres pårørende. Hele essensen af iPSYCH-projektet er, at vi faktisk kan måle noget om individers genetiske faktorer og kombinere dette med mange andre ting, der opstår for os fra fødsel, til vi får sygdomme,” siger Preben Bo Mortensen.

Fordel folk i pæne kasser

Indtil videre har iPSYCH resulteret i mere end 740 publikationer. Fremskridt inden for psykiatrisk genetik i dag er drevet af internationale samarbejder som Psychiatrics Genetics Consortium, og iPSYCH har fra sin begyndelse været engageret i det samarbejde.

"En af de første store succeser var en artikel i 2014 i Nature om skizofreni-associerede genetiske loci, der beskrev den største genom-omfattende foreningsundersøgelse. Forskerne analyserede næsten 37.000 tilfælde af skizofreni og identificerede 108 loci - hvoraf 83 ikke var rapporteret tidligere."

De populationsbaserede data fra Danmark gjorde det muligt at begynde at måle genetisk arv meningsfuldt med biologiske data i stedet for at være begrænset til at bruge familiehistorie.

"Siden da har iPSYCH-projektet bidraget væsentligt til, at langt de fleste af de nye store internationale undersøgelser har afsløret de genetiske grundlag for større psykiske lidelser."

Preben Bo Mortensen ser generelt sit arbejde som et forsøg på at identificere nyttige mønstre i et komplekst netværk - en kombination af biologiske byggesten samt den samlede sum af livserfaringer. Efter hans mening er lange diskussioner om gener og miljø derfor ikke særlig frugtbare.

”Er det forårsaget af gener? Er det forårsaget af miljø? Jeg tror, dette er en forkert diskussion. Vores viden er simpelthen ikke detaljeret nok, og jeg tvivler alvorligt på, at det er nyttigt at forudsige fremtiden meget nøjagtigt for ethvert specifikt individ, baseret på en detaljeret mekanistisk forståelse af de processer, der fører til, for eksempel, en psykose. Det bekymrer mig dog ikke."

Ifølge Preben Bo Mortensen kan man altid spekulere i, at hvis vi var kloge nok, kunne vi distribuere mennesker i disse pæne kasser, hvor de har en enkelt årsag til deres tilstand, eller en behandling der ville være perfekt til netop denne person.

"Men jeg tror, hvad vi i virkeligheden ser på er et komplekst og dynamisk netværk - under konstant udvikling - bestående af forskellige sandsynligheder for, at noget sker for os; ikke et univers af deterministiske årsager. Jeg tror, hvis du kommer fra en anden universitetsbaggrund er du måske interesseret i at finde videnskabelig sandhed i en mere ideel forstand, men efter min mening, hvis du er læge, er det ikke det, du gør."

Målene er på en måde mere beskedne, men ikke mindre vigtige.

"Når du arbejder med behandling eller forebyggelse, beslutter du 'skal jeg gøre dette, gøre noget andet, eller ikke gøre noget?' Så formålet med mit arbejde er bare - i en verden fyldt med usikkerheder - at hjælpe med at forbedre chancerne for at tage den bedst mulige beslutning.”

Novo Nordisk-prisen 2020 gives til Preben Bo Mortensen, professor og videnskabelig direktør, iPSYCH, Aarhus Universitet og Merete Nordentoft, klinisk professor, Københavns Universitet.

Novo Nordisk-prisen 2020 gives til Preben Bo Mortensen, professor og videnskabelig direktør, iPSYCH, Aarhus Universitet og Merete Nordentoft, klinisk professor, Københavns Universitet.