Hjernens evige kamp for at opnå harmoni

Videnskabelige nybrud 23. sep 2020 12 min Professor, MD Jens C. Brüning Skrevet af Morten Busch

Sult kan være et af de sværeste behov at tæmme. Udskillelsen af hormoner og nervesignaler kan være så massiv, at man sidst må overgive sig til sulten. Det voldsomme samspil mellem kroppens kræfter - især interaktionen mellem mave og hjerne - er blevet det vigtigste fokus i de senere år i kampen for at forstå de eskalerende epidemier af type 2-diabetes og fedme. Jens C. Brüning modtager 2020 EASD – Novo Nordisk Foundation Diabetes Prize for Excellence for sine fremragende bidrag til forskning og behandling.

Ligesom en dirigent, der modtager input både fra orkestret og publikum, forsøger hjernen at tilpasse sig begivenheder i forskellige organer og til miljøet. For at opnå harmoni, er dirigenten nødt til at samle og bearbejde information fra hele orkestret. I øjeblikket fejler den harmoni hos flere og flere mennesker. Kroppen skriger efter mad, selvom den ikke mangler næring. Dette har ført til en eksplosiv vækst i forekomsten af fedme og type 2-diabetes i industrialiserede samfund, men nyere forskning giver nyt håb om at kunne genoprette denne sarte balance.

”Det overordnede mål med vores forskning er at forstå de grundlæggende principper for, hvordan neuroner modtager ernæringssignaler og derefter tilpasser vores adfærd. Det er lykkedes os at identificere nogle meget vigtige molekylære og fysiologiske mekanismer, der slår fejl, når folk udvikler fedme og type 2-diabetes. At forstå det molekylære grundlag for, hvilke genetiske ændringer der er vigtige, og hvordan metaboliske sygdomme påvirker reguleringen, har gjort det muligt for os at finde nye mål for udvikling af behandling af metaboliske sygdomme,” forklarer Jens C. Brüning, professor og direktør for Max Planck Institute for Metabolism Research i Köln, Tyskland.

En helt anden kultur

De færreste mennesker har et problem med at tage på i vægt. Det er straks sværere at tabe sig. Mange tror stadig, at viljestyrke er alt, hvad mennesker har brug for. Andelen af mennesker, der er overvægtige og har type 2-diabetes, er dog steget kraftigt i de seneste årtier, så hver tredje voksen globalt nu - ifølge WHO - er overvægtig. For tredive år siden, da Jens C. Brüning dimitterede som læge fra universitetet i Köln, tiltrak fedme og diabetes langt mindre opmærksomhed.

”Jeg afsluttede min afhandling i et helt andet felt, eksperimentel hæmatologi, hvor jeg undersøgte Hodgkins lymfom. Desværre var min erfaring med forskning ikke særlig god, da jeg ikke syntes, at vejledningen var optimal, så jeg planlagde at forlade forskningen og blive kliniker,” fortæller Jens C. Brüning.

Men under den sidste rotation kom Jens C. Brüning til Institut for Endokrinologi i fire måneder. Her blev han vejledt godt, og han blev virkelig interesseret i endokrinologi og diabetes. Da en af de tidligere læger, professor Dirk Müller-Wieland, havde arbejdet på Joslin Diabetes Center i Carl Ronald Kahns laboratorium, blev Jens tilbudt den samme chance.

”Jeg oplevede en helt anden kultur i Boston. Ron Kahn er en førende person internationalt inden for insulinsignalering og diabetesforskning. Da jeg ankom, vidste jeg meget lidt om dette felt, men han var meget imødekommende og meget åben. Kulturen på det tidspunkt i USA var virkelig forskellig fra det, jeg havde oplevet derhjemme. Det gav plads til ens egne ideer og åbne diskussioner og var klart mindre hierarkisk end Tysklands medicinske system på det tidspunkt. I dette meget stimulerende miljø blev jeg hurtigt fascineret af at forske,” husker Jens C. Brüning.

Genetiske og molekylære mekanismer

Jens C. Brünings indtræden i forskerverdenen viste sig at blive en kæmpe succes, og han endte med at blive på Joslin Diabetes Center fra 1994 til 1997 med hele 14 publikationer i større tidsskrifter som Nature, Science og Cell. En af grundene til den store succes var udviklingen af en polygen musemodel for, hvordan type 2-diabetes udvikler sig.

Niveauet af glukose i blodet er kroppens energivaluta. Efter et måltid absorberes meget af det fra blodbanen og transporteres til de muskelceller, der har brug for det. Blodglukosen hos raske mennesker forbliver inden for et bestemt interval, selvom det stiger kraftigt, når vi spiser og falder hurtigt, når vi faster. For meget eller for lidt glukose - som man ser det hos mennesker med diabetes - kan føre til bevidstløshed, alvorlig permanent skade eller endda død.

”Insulin er det eneste hormon, der kan sænke blodsukkerkoncentrationen. Mennesker med type 1-diabetes kan ikke producere insulin, mens det for mennesker med type 2-diabetes er insulin-receptoren der ikke er følsom nok,” forklarer Jens C. Brüning.

For langt størstedelen af de ramte personer er type 2-diabetes ikke en enkelt-gensygdom. Flere gener bidrager, så efterligning og undersøgelse af sygdommen hos mus krævede, at man kunne gesplejse mus, så de ikke manglede generne helt, men blot have mindre defekter i de relevante gener.

”Vi forsøgte at efterligne dette ved at fremstille mus, der kun havde én af de to kopier af insulinreceptoren, så de ikke blev meget syge. Derefter lavede vi mus, der manglede én kopi af insulinreceptorsubstratgenet – mus, som i princippet også er sunde, og derefter krydsede vi disse to mus,” siger Jens C. Brüning.

Musene døde ikke, men blev magre og stærkt insulinresistente, og 40 % udviklede type 2-diabetes inden for seks måneder. Dette gav forskerne ny forståelse af de genetiske og molekylære mekanismer, der ligger til grund for type 2-diabetes, og - vigtigere endnu - en metode til at studere den.

”Ved dybest set at kombinere to subkliniske defekter i insulinsignaleringen, udviklede mange af musene spontant type 2-diabetes. Så det var den første polygene musemodel af insulinresistens og diabetes,” fortæller Jens C. Brüning.

Ukonventionelle studier

Hvis man inaktiverer insulinreceptorgenet i en mus, dør den kort efter fødslen, og så kan man ikke rigtig studere sygdommen i den voksne mus.

”Ved at udvikle mus, hvor insulinreceptoren kunne inaktiveres i forskellige væv, kunne vi bedre forstå, hvordan insulin virker i forskellige organer,” forklarer Jens C. Brüning.

Lærebøgerne fortalte på det tidspunkt, at stigende blodglukosekoncentrationer får betacellerne i bugspytkirtlen til at frigive insulin, som derefter får insulinreceptorer i muskelceller og fedtceller til at øge glukoseoptagelse og leveren til at undertrykke glukoneogenese, hvor glukose skabes fra fx aminosyrer.

”Disse væv blev betragtet som de vigtigste klassiske målvæv for insulin. Men hvis du undersøger, hvor insulinreceptoren udtrykkes, finder du den stort set på næsten alle celler. Så vores spørgsmål var i virkeligheden: hvilken rolle har insulinsignalering i de ukonventionelle målvæv, og er der mere end bare insulinsignalering eller misreguleret insulinsignalering i de tre klassiske insulinmålvæv?”

Ved først at definere, hvad insulin kan gøre i andre væv, håbede Kahn og Brüning at forstå, hvordan dette bidrog til det overordnede kliniske billede af diabetes. Da de kiggede nærmere, spekulerede de på, hvordan stofskifte reguleres af kommunikation mellem organer og i forhold til hele kroppens fysiologi.

”Fjernelse af insulinreceptoren fra leveren gav den forventede stigning blodglukosekoncentration. Men fjernelse af insulinsignalering fra skeletmuskler havde overraskende ringe effekt på glukosemetabolismen. Og da vi undersøgte de mere ukonventionelle målvæv, blev vi endnu mere overraskede,” forklarer Jens C. Brüning.

Ikke en simpel sensor

På det tidspunkt troede de fleste, at kroppens væv - muskler, lever og bugspytkirtel - forårsager diabetes og andre metaboliske lidelser. Selvom insulinreceptorer i hjernen godt nok havde været kendt i mere end et årti, vidste man alligevel ikke meget om insulinsignalers rolle i hjernen.

”Insulinreceptoren udtrykkes markant i hjernen, og nogle regioner har ligefrem flere insulinreceptorer end leveren eller fedtvævet. Vi vidste, at fedtvæv udskiller leptin som reaktion på øget lagring af fedtsyrer, så vi antog oprindeligt, at mens leptin er en fedtsensor, så fungerer insulin som en glukosesensor, der kommunikerer til hjernen, hvor meget glukose, der er til rådighed,” siger Jens C. Brüning.

Resultatet var dog et helt andet end det, forskerne forventede, hvilket førte til et paradigmeskift. Mangel på insulinreceptorer i hjernen fik godt nok musene til at spise anderledes, men effekten var langt mindre end ved leptin. Insulinreceptorer i hjernen er langt mere end blot sensorer, der måler, om man mangler mad.

”Vi konkluderede, at insulinsignalering i hjernen ser ud til at kommunikere en mere overordnet regulering af kroppens fysiologi. Det regulerer ikke kun fødeindtag, men for eksempel også sukkeromdannelse i leveren, så det er mere en fysiologisk regulator, der integrerer og reagerer på al information, der modtages fra alle de forskellige væv og blod på et givet tidspunkt,” uddyber Jens C. Brüning.

At ansøge eller ej?

De planlagte to års ophold i USA endte med at blive fire, men i 1997 rejste Jens C. Brüning tilbage til Tyskland for at fortsætte sin kliniske uddannelse ved Institut for Endokrinologi ved universitetshospitalet i Köln.

”Jeg kunne nu tilføje endokrinologi som speciale og blev behandlende læge i afdelingen. Jeg behandlede patienter på fuld tid, men opbyggede parallelt en meget lille forskningsgruppe, der ved at studere musemodeller undersøgte grundlæggende forskningsspørgsmål om insulins funktion i hjernen,” fortæller Jens C. Brüning.

I 2001 dukkede der dog en meget interessant mulighed op. Den berømte professor i genetik ved universitetet i Köln, Klaus Rajewsky, havde forladt sin stilling. Det var ham, der havde udviklet teknologien til at skabe de vævsspecifikke knockout-mus, som Jens C. Brüning havde brugt i USA. Der var nu brug for en efterfølger. Listen over kandidater var fyldt med grundforskere, men indeholdt én kliniker: Jens C. Brüning.

”De spurgte mig, om jeg ville søge stillingen. Jeg elsker jo klinisk praksis, men jeg kan også godt lide grundforskning, så jeg var virkelig i tvivl, om jeg skulle søge. Samtidig var der kollegaer, der frarådede det: du har ikke en chance, og du fortæller jo samtidig så din omverden, at du faktisk er mere interesseret i grundforskning,” husker Jens C. Brüning.

Musene holdt op med at spise

Jens C. Brüning søgte dog og fik stillingen og forlod altså klinisk fuldtidspraksis for biologisk grundforskning. Dette gav ham muligheden for at forsøge at forstå det neuronale grundlag og identificere de specifikke neuroner, der ikke kun styrer vores lyst til at spise, men også sukkerstofskiftet rundt omkring i kroppens væv, der syntes at være linket til at forstå den meget tætte sammenhæng mellem overvægt og type 2-diabetes.

”Det gjorde det muligt for os at identificere specifikke neuroner i hypothalamus og afklare deres funktion. Mere og mere tydede på, at hypothalamus havde specialiserede neuroner, der konstant modtager information om organismens energistatus og derefter regulerer, hvor meget ekstra energi, der skal indtages ved at spise, og hvor meget energi der kan og skal hentes fra kroppens eksisterende lagre,” siger Jens C. Brüning.

Tidligere forskning havde vist, at specifikke neuroner i hypothalamus, kaldet agouti-relaterede peptid-neuroner, som leptin påvirker til at regulere lysten til at spise, udtrykker meget specifikke neuropeptid kaldet agouti-relateret protein (AgRP).

”Vi vidste, at insulin hæmmer disse AgRP-celler i hypothalamus. Så vi skabte nogle mus, der kunne hjælpe os til at bestemme funktionen af disse celler, og da vi dræbte disse 3000 celler hos voksne mus, var vi virkelig overraskede over, at de simpelthen stoppede med at spise og til sidst døde,” fortæller Jens C. Brüning.

Forskerne spekulerede nu på, om AgRP-neuronerne, som var så kritiske for at lysten til at spise, potentielt også kunne regulere sukkerstofskiftet. Så de prøvede at fjerne insulinreceptorerne fra disse celler.

”Vi fandt på den måde ud af, at insulin mister ca. halvdelen af dets evne til at undertrykke glukoseproduktion i leveren. Det fik os til at foreslå, at det er de selvsamme neuroner, der modtager al information om kroppens energistatus, så de altså ikke kun regulerer spisning, men også sukkerstofskiftet ude i vævene,” forklarer  Jens C. Brüning.

Hjernens antenner

Ideen om, at de regulerende AgRP-neuroner modtager al input om energistatus og derefter kontrollerer alle aspekter af fysiologien i forhold til kroppens energistatus, er nøglen til det koncept, som Jens C. Brünings gruppe har forfulgt i næsten 20 år.

Imidlertid skete der en større fokusændring i 2010, mens Jens C. Brüning blev sat i spidsen for at skabe et forskningscenter for aldringsforskning ved Universitetet i Köln. Samtidig mente tyske Max Planck Society, at tiden var inde til at etablere et Max Planck Institute for Biology of Aging.

Der var allerede et Max Planck Institute for Neurological Research på campus i Köln, men Max Planck Society besluttede, at stofskifte var et så vigtigt aspekt ved aldring, at de besluttede, at det skulle være fokus for det nye Max Planck Institute for Metabolism Research.

”Derefter blev jeg rekrutteret til det institut for at ændre retning og opbygge et mere synergistisk forskningsmiljø, også på tværs af traditionelle institutionelle grænser, medicin versus naturvidenskab og universitet versus ikke-universitet, for at udvikle en samlet strategi, der ville gavne alle,"  fortæller Jens C. Brüning.

At arbejde på molekylært niveau i musehjerner kan muligvis besvare nogle spørgsmål om den menneskelige hjerne, men forskerne fik nu mulighed for at finde ny måder, fx ved brug af funktionel MR, til at teste hypoteser, de havde udviklet hos mus, på mennesker - både hos raske og syge frivillige.

”Vi har forsøgt at identificere denne hjernens kontrolrelæ. Vi har nu redskaberne til at kortlægge, hvilken neuron der er forbundet med hvilken neuron, så vi kan forstå, hvordan de fungerer som hjernens antenner og registrerer, hvad der sker i ude i kroppen. Vi kan nu kunstigt aktivere disse neuroner og hvor de sender deres signaler hen. Så vi kan begynde at kortlægge, hvordan information sendes igennem centralnervesystemet, og hvordan denne kommunikation ændres fx hos overvægtige,” siger  Jens C. Brüning.

30 % af gravide kvinder

Det tværfaglige samarbejde ved Max Planck Institute for Metabolism Research har udviklet sig betydeligt, siden Jens C. Brüning startede som kliniker for 30 år siden, hvor klinikken og forskningen var separate verdener. I dag frigør specialprogrammer klinikere, så de kan undersøge den grundlæggende videnskab og dermed sætte folk i stand til at kombinere de to aspekter af deres karriere mere effektivt.

”For mig var de fire års træning i Ron Kahns laboratorium afgørende. Uden den træning kunne jeg aldrig have lavet nogen meningsfuld videnskab. Så nogle kommer med en meget stærk ph.d.-baggrund inden for enten molekylær genetik eller neurovidenskab, mens nogle lægeforskere bringer forskellige kliniske aspekter ind, og jeg tror, at kommunikation mellem dem inden for gruppen gør det muligt for os at stille helt andre spørgsmål,” vurderer  Jens C. Brüning.

Et klinisk spørgsmål var grundlaget for lanceringen af et igangværende tværfagligt projekt, nemlig hvordan graviditeter kompliceres af metaboliske lidelser, som man ser det hos overvægtige og ved graviditetsdiabetes. Data viser, at børnene har en øget risiko for ikke kun at udvikle stofskifteforstyrrelser, men også andre sygdomme senere i livet.

”Vi ønskede at teste dette i musemodeller, hvor vi specifikt valgte at udsætte mus for højt fedtindhold under amning, hvilket disponerer deres afkom til at udvikle fedme og nedsat glukosemetabolisme. Derefter fandt vi ud af, at diæt med højt fedtindhold forstyrrer de signaler, som de såkaldte POMC-neuroner sender. Disse neuroner udtrykker et neuropeptid, proopiomelanocortin, som sendes ud i kroppen, og det er denne metaboliske fejlregulering, der forringer den normale udvikling af hjernen hos afkommet,” forklarer Jens C. Brüning.

Museungerne er født med neurokredsløb til metabolisk kontrol, hvor koblingen ikke fungerer ordentligt, hvilket gør dem mere tilbøjelige til selv at få metaboliske sygdomme. Da mere end 30 % af gravide kvinder i USA har stofskifteudfordringer, er mange børn dér derfor prædisponeret for metaboliske sygdomme på grund af tiden i deres mors mave.

”Mus udvikler sig anderledes end mennesker. Neuron-udvikling under amning hos mus svarer til tredje trimester af graviditeten hos mennesker. Det betyder, at den mest sårbare tid for hjerneudviklingen, hvor disponeringen for metaboliske sygdomme opstår, sandsynligvis er i det sidste trimester,” siger Jens C. Brüning.

Mad 24/7

Jens C. Brüning har ikke kun arvet og implementeret de tværfaglige aspekter fra sin tid i Ron Kahns laboratorium. Lige så vigtigt er hans ”open door”-politik, hvor han altid prøver at være åben for at diskutere nye ideer og uventede fund.

”Ron ville altid sige: data er, hvad de er. Og de er grundlaget for virkelig at se dybere og måske gentænke de idéer, vi tidligere havde, og derefter forsøge at udvikle eksperimenter baseret på et uventet fund og stille spørgsmål, der er uden for den slagne vej,” siger Jens C. Brüning.

Brünings gruppe forfulgte for nylig et helt nyt konceptuelt spørgsmål. I 2015 rapporterede tre uafhængige grupper i USA, at neuroner, der regulerer lysten til at spise, allerede er aktiveret, når dyr ser og lugter mad. Jens C. Brünings gruppe ønskede at forstå, hvad det kunne betyde, og fandt ud af, at celler i hjernen har et meget hurtigt forventningsrespons på mad, der forbereder leveren til den metaboliske tilstand, den normalt ville være i efter et måltid.

”Det giver mening for en mus i naturen, som sjældent lugter mad, men nu er der mad til rådighed for folk på hvert hjørne 24/7: ikke kun mad, men også lugten af mad. Tænk over, hvordan det nuværende miljø påvirker reguleringen og dysreguleringen,” påpeger Jens C. Brüning.

Kæmper tilbage

På grund af Jens C. Brünings kliniske baggrund er det translationelle aspekt af forskningen altid vigtigt. Det mest lovende kliniske fund, hans gruppe har gjort endnu, kommer fra et projekt med fokus på insulinresistens i de klassiske insulinmålvæv: lever, muskel og fedt. Forskerne havde arbejdet med fedme-associeret dysregulering af insulin og fundet ud af, hvordan specifikke lipider i metaboliske målvæv bidrager til insulinresistens.

”Vi blev interesseret i ceramid-fedtstofferne, som tydeligvis bidrager til at udvikle fedmeassocieret insulinresistens. Det er en meget heterogen gruppe af fedtstoffer, men vi analyserede systematisk virkningerne og reguleringen og fandt en meget stærk rolle for ceramidsyntase 6, som genererede C16-ceramider under udviklingen af fedme og insulinresistens,” forklarer Jens C. Brüning.

Forskerne er overbevist om, at hæmning af dette specifikke enzym kan være en ny vej til behandling af mennesker med fedme og fedmeassocieret insulinresistens. Og Jens C. Brüning er overbevist om, at der er behov for et lægemiddel, for evolution kommer ikke til at rette op på tingene lige med det første:

”Evolutionært er vores kroppe blevet optimeret gennem årtusinder til at overleve knaphed og begrænsede energikilder. Så hvorfor kæmper kroppen ikke tilbage nu? Fra et strengt evolutionært perspektiv forekommer de her sygdomme, der udvikler sig sent i livet, jo efter reproduktion har fundet sted, så jeg er meget skeptisk over for, at der skulle komme et stærkt evolutionært pres. Vi er derfor nødt til at finde alternative metoder til at bekæmpe disse sygdomme ved at udvikle nye interventioner, nye lægemidler, for at modvirke, hvad det er, vi udsætter vores kroppe for i det nuværende miljø.”

Jens C. Brüning modtager 2020 EASD – Novo Nordisk Foundation Diabetes Prize for Excellence ledsaget af DKK 6 millioner for sine fremragende forskningsbidrag, der har øget kendskabet til diabetes.

Depending on the body’s energy stores, the brain regulates nutrient intake as well as energy and sugar metabolism in the body. It coordinates processe...

Dansk
© All rights reserved, Sciencenews 2020