Forskere har lavet en næsten komplet kortlægning af alle de proteiner, som findes i leverens forskellige celler. Kortlægningen kan benyttes til forskning med det formål at blive klogere på forskellige sygdomme relateret til leveren, men også til at udvikle nye lægemidler mod en lang række dårligdomme med udspring i leveren.
Leveren er et af de vigtigste organer i kroppen og spiller en stor rolle i blandt andet kroppens metabolisme, fordøjelse, syntese af proteiner, m.m.
For at kunne udføre sine mange funktioner er leveren udstyret med en række celletyper, der jonglerer rundt med mindst 10.000 forskellige proteiner i forskellige signalveje, der er ansvarlige for mange essentielle funktioner i kroppen.
Proteinerne i leveren interagerer med hinanden og med resten af kroppen i et komplekst, men alligevel nøje koordineret, virvar, som forskere nu har fået en meget bedre forståelse af.
I et nyt forskningsarbejde har det været muligt for forskere at lave et atlas over 10.000 af leverens proteiner og de associerede signalveje.
Atlasset åbner op for helt nye indsigter i leverrelateret sygdom og kommer også med håndtag at gribe fat i, hvis man medicinsk vil behandle sygdommene.
”Som eksempel ved vi, at leveren består af forskellige celletyper med hver deres specialiserede funktion i forhold til at opretholde en god leverfunktion. Ved udvikling af nye lægemidler har man et ønske om at ramme specifikke celletyper, og med vores atlas bliver det muligt at udvikle behandlinger med færre bivirkninger ved at målrette dem mod proteiner, der er specifikke for givne celletyper,” forklarer en af forskerne bag studiet, postdoc Lili Niu fra Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research ved Københavns Universitet.
Forskningen, der er foregået under ledelse af professor Matthias Mann, er offentliggjort i Molecular Systems Biology.
Teknologi gjorde det muligt at kortlægge 10.000 leverproteiner
Tidligere har forskere forsøgt at kortlægge den samlede mængde proteiner i leveren, hvilket i fagsprog kaldes for leverens proteom.
Indtil for nylig har det dog ikke været muligt at få kortlagt mere end 7.000 proteiner, hvilket kan sammenlignes med at kigge på et atlas fra Columbus’ tid. Der mangler en hel del.
Teknologien til at lave denne type proteinkortlægninger er dog blevet bedre, og i sin forskning har Lili Niu blandt andet benyttet meget effektive metoder til at ekstrahere proteiner fra prøver, så hun kunne identificere flere proteiner fra leveren ved hjælp af massespektrometri.
Massespektrometri er en teknik til at måle forholdet mellem masse og ladning af ét eller flere molekyler i en prøve og, i dette tilfælde i en prøve med en blanding af peptider af specifikke aminosyresekvenser i form af proteiner.
Optimering af hvert skridt i processen gjorde det muligt både at identificere leverproteinerne og kortlægge deres relative mængder på tværs af forskellige celletyper.
Foruden at lave et samlet atlas over 10.000 af proteinerne i leveren har Lili Niu også lavet en kortlægning af, hvilke proteiner der findes i hver af leverens celler, og hvordan mængden af proteinerne i cellerne ændrer sig over tid.
”Hvis man blot analyserer på en prøve med forskellige celler i og finder nogle dysregulerede proteiner, kan man ikke se, hvor proteinerne stammer fra, og hvor man i så fald skal sætte ind medicinsk, hvis man vil gøre noget ved det. Med vores atlas kan man se den relative mængde af proteiner i hver enkelt celletype, hvilket kan benyttes til at identificere den cellulære oprindelse for proteinforskelle i udviklingen af sygdom,” forklarer Lili Niu.
Leverceller opfører sig anderledes i laboratoriet
Netop undersøgelserne af proteomet i leverceller over tid kan være også vigtige for udvikling af nye lægemidler.
I et af sine forsøg undersøgte Lili Niu, hvordan leverceller ændrer deres proteinudtryk over tid, når de bliver isoleret fra en leverprøve og i stedet dyrket i laboratoriet.
Leverceller lever normalt ikke alene, men i et organ med andre celler, og det påvirker deres samlede proteinudtryk, fordi de ved isolering ikke længere sender og modtager signaler til og fra naturlige omgivelser.
Det fandt forskerne også i deres forsøg, og i atlasset er også inkluderet, hvilke signalveje og processer der ændrer sig over tid, når leverceller bliver isoleret, og hvilke der forbliver velbevarede.
”Denne viden er meget vigtig i relation til udvikling af lægemidler. Her skal man have kortlagt, hvordan cellerne responderer på et givent lægemiddel, og så er det nødvendigt at have styr på, om de resultater, som man ser i laboratoriet, også er relevante i leveren hos et levende menneske, hvor cellerne indgår i komplekse samspil med andre,” siger Lili Niu.
Identificerede proteinforandringer ved leversygdom
I den tredje del af studiet kunne forskerne også vise, at alle deres tanker om brugen af atlasset til at blive klogere på leversygdom ikke bare er tom snak.
Til det formål fik forskerne fat i leverprøver fra 45 personer med ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) eller levercirrose samt flere raske kontrolpersoner.
Forskerne lavede proteinprofiler på alle forsøgsdeltagernes leverprøver og var på den måde i stand til at identificere de leverrelaterede proteinforandringer, som er associeret med NAFLD og levercirrose.
”Nu kan vi fortælle lægemiddeludviklere, hvilket proteiner og signalveje der ændrer sig ved udvikling af disse sygdomme. Det er værdifuld viden, fordi det formentlig vil være gavnligt at målrette behandlinger til netop disse proteiner og signalveje,”« siger Lili Niu.
