Prostatakræft er den mest arvelige form for cancer. Alligevel ved man kun lidt om, hvilke gener der er årsag til, at nogle mænd er i særlig risiko for at udvikle prostatakræft. 130 forskningsgrupper verden over er nu gået sammen for at analysere gendata for tusindvis af prostatakræft-patienter. Resultaterne udpeger et område i generne, der er lige så markant som det, man kender fra brystkræft. Det åbner for målrettet screening af mænd med en uheldig genetisk profil, som man kender det i dag for brystkræft.
Prostatakræft er den mest almindelige kræftsygdom hos mænd. Alligevel screenes mænd ikke for sygdommen, simpelthen fordi der ikke findes nogen screeningsmetoder, der er sikre nok. Oveni at være den mest almindelige kræftsygdom blandt mænd med over 160.000 nye patienter årligt på verdensplan, så er sygdommen også den mest arvelige. Nu har forskere verden over samlet nye gendata fra over 70.000 personer med sygdommen og sammenlignet disse med et næsten lige så stort antal raske mænd.
”Tidligere studier har identificeret over 100 genvarianter, som hver især øger mænds risiko for at få prostatakræft ganske lidt – men tilsammen kan de have en betydelig effekt. De tidligere studier har særligt peget på genvarianter i et større område på menneskets genom kaldet 8q24, men områdets betydning er ikke kortlagt i detaljer. Ved at analysere endnu flere patienter end tidligere og i flere detaljer er det nu lykkedes os at zoome yderligere ind på dette område,” forklarer professor MSO Karina Dalsgaard Sørensen fra Institut for Klinisk Medicin på Aarhus Universitet.
Risiko op til fire gange større
Forskerne har på den måde identificeret 12 meget specifikke genvarianter, som kan forklare en fjerdedel af den arvelige disposition for prostatakræft. Lagt sammen med den eksisterende viden på området betyder det, at man i dag tilsammen kan forklare 40 % af den arvelige komponent i prostatakræft.
”Vi kan derfor også udvikle en gentest, der med god sikkerhed kan identificere de mænd, der har særligt stor risiko for at udvikle prostatakræft, og derefter sikre, at de tilbydes kontrol med jævne mellemrum.”
Studiet var et såkaldt genome wide association study (GWAS), hvor man sammenholdt gen-data fra et stort antal raske og syge mennesker. Da hele 130 forskningsgrupper verden over havde lagt data fra deres studier sammen, var det genetiske materiale stort og godt.
”Vi kunne derfor identificere de genændringer, der oftest gik igen hos de mænd, der fik prostatakræft. Samtidig kunne vi zoome ind på den genetiske variation i området 8q24, hvor man fra tidligere studier ved, at mange af genændringerne findes.”
På kromosom 8q24 finder man også genændringer, der giver anledning til flere kræftformer, herunder prostatakræft. Det lykkedes forskerne at finde hele 12 forskellige risikovarianter for prostatakræft indenfor det relativt lille område af menneskets arvemasse.
”Resultaterne viser, at hvis du har mange af de pågældende ændringer, er din risiko for at få prostatakræft op til fire gange større. Og tilsammen bidrager de 12 varianter til hele 25 % af det samlede genetiske risikobidrag.”
Vil også undersøge cirkulerende tumor-DNA
Udover de genetiske faktorer ved man - som med andre kræftformer - at blandt andet alder og livsstil spiller en væsentlig faktor for, hvem der udvikler prostatakræft. Når studiet er særligt relevant, skyldes det dog, at det genetiske risikobidrag i netop prostatakræft er estimeret til at udgøre hele 40 %, hvilket er langt større end ved andre kræftformer.
”Nu da vi har identificeret 12 vigtige områder, bliver næste skridt at prøve at forstå den biologiske funktion af områderne. Hvorfor er det, at ændringer i netop dem giver prostatakræft? Hvis man kan forstå det, kan man måske finde medicinske targets for nye kræftbehandlinger eller metoder til at forebygge, at kræften opstår.”
Studierne åbner også for andre typer af studier, som Karina Dalsgaard Sørensen og hendes danske kollegaer har særligt fokus på. De prøver nemlig at forstå, hvordan prostatakræft metastaterer, og hvorfor sygdommen kan blive modstandsdygtig overfor behandling, og her er genomiske data mindst lige så vigtige.
”Prostatakræft bliver først for alvor farlig, når den begynder at metastatere og bliver resistent mod behandling. I den sammenhæng er vores fokus på at finde og sekventere de tumor-DNA-molekyler, der cirkulerer rundt i blodbanen, fordi de er lækket fra tumorcellerne. Kan vi det, kan vi måske også lære at forstå mekanismerne bag resistensudvikling og evt. udvikle medicin og behandlingsstrategier, der kan hæmme de mekanismer.”
Mænd følger anbefaling
Udover på den længere bane måske at kunne afklare mekanismerne bag udviklingen af prostatakræft kan den ny viden allerede nu hjælpe til at sikre tidlig opsporing af kræften, så den kan behandles og kureres, før man risikerer, at den metastaserer. I dag screener man ikke rutinemæssigt for prostatakræft, da metoden simpelthen er for usikker. En eksisterende screeningsmetode måler prostata-specifikt antigen (PSA) i blodet.
”Da PSA er naturligt forekommende hos mænd, risikerer man at diagnosticere mænd med naturligt højt niveau af PSA, og derfor risikerer man også at overbehandle. Hvis vi i stedet kan risikovurdere mænd på baggrund af deres genetiske profil, kan vi indsnævre den gruppe, som er i størst fare for at få prostatakræft. De kan så rutinemæssigt blive undersøgt ved at få målt PSA.”
Den fremgangsmåde er de danske forskere i gang med at teste i et forskningsprojekt i Region Midtjylland, hvor 5.000 mænd frivilligt lader sig genteste. De, der har den højeste genetiske risikoprofil (3 gange forhøjet risiko), får derefter tilbudt rutinemæssige PSA-undersøgelser. De første 4.000 mænd er testet, og det ser allerede nu meget lovende ud.
”Selv om vi ikke har afsluttet studiet, kan vi allerede notere den første succes, for de her mænd i risikogruppen følger faktisk den anbefaling, de får efter gentesten. Da vi erfaringsmæssigt ved, at mænd sjældnere og langsommere søger læge, er det et meget positivt første resultat.”
Inden for diagnostik af prostatakræft er der også i øjeblikket et andet studie i gang i Region Midtjylland. Her tester udvalgte læger den såkaldte Sthlm3-test (Stockholm 3), som er en ny blodprøve, der i Sverige erpå vist at kunne spore tidlig udvikling af prostatakræft mere præcist end standard-PSA-testen. Forsøget er startet i 2018 og forventes at løbe i ca. 2 år.
”Den nye blodprøve medtager flere og andre tal end blot PSA-tallet, herunder alder og arvelig disponering via en gentest. Dermed er den nye blodtest en langt mere personaliseret metode til at opspore prostata-kræft i fremtiden, så vi er meget optimistiske og spændte på resultaterne af dette forskningsprojekt.”
Artiklen “Germline variation at 8q24 and prostate cancer risk in men of European ancestry” er udgivet i Nature Communications” En af artiklens medforfattere professor MSO Karina Dalsgaard Sørensen modtog i 2016 støtte fra Novo Nordisk Fonden til projektet ”Genome-Wide CRISPR-Cas9 Screening for Drug Resistance Mechanisms and Identification of Novel Predictive and Monitoring Biomarkers for Castration Resistant Prostate Cancer”
