Når virus pludselig smitter fra dyr til mennesker, kan det blive startskuddet til en verdensomspændende pandemi, der slår tusindvis af mennesker ihjel - ligesom det sker nu med COVID-19. Nu vil et internationalt forskerhold med udspring i Danmark finde ud af, hvilke influenzavirus i svin der i fremtiden kan skabe store problemer for mennesker.
Den 17. april 2009 opdagede læger i det sydlige Californien en ny type influenzavirus hos to børn, der var blevet bragt ind på det lokale hospital.
Influenzavirussen, som vi i dag kender som influenza A(H1N1)pdm09-virus, influenza A eller H1N1, indeholdt en unik kombination af gener, der ikke var set før i hverken mennesker eller svin noget sted i verden. Alle segmenterne i virussens genom var dog blevet påvist i svin, men ikke i denne kombination.
Kombinationen viste sig at være potent.
Virussen spredte sig hurtigt, og allerede i slutningen af april erklærede verdenssundhedsorganisationen WHO det for en international sundhedskrise (en folkesundhedsmæssig krisesituation af international betydning).
I juni stoppede WHO med at holde styr på antallet af smittede, efter influenza A(H1N1)pdm09-virus var blevet pandemisk og havde bredt sig til hele verden.
Over det seneste årti har den slået tusindvis af mennesker ihjel.
”Influenza A(H1N1)pdm09-virus blev gensekventeret, og otte ud af ni af virussens gensekvenser var set i svin før, men virussen var ikke påvist i svin, inden den hoppede til mennesker. Virussen smitter desuden begge veje, så først hoppede den fra svin til mennesker, formentligt i Mexico, men siden har mennesker smittet svin i hele verden med virussen,” fortæller professor Lars Erik Larsen fra Institut for Veterinær- og Husdyrvidenskab ved Københavns Universitet.
Lars Erik Larsen har for nylig modtaget en Challenge Programme-bevilling fra Novo Nordisk Fonden til over de næste 6 år at kortlægge mekanismerne bag influenzavirus’ evne til at smitte fra dyr til mennesker.
Flere hundrede virus i svin kan potentielt smitte mennesker
April 2009 blev også et vendepunkt for influenzaforskere i hele verden.
Det stod klart, at de kun havde et meget svagt overblik over, hvilke influenzavirus der cirkulerer i specielt svin, og hvad deres potentiale er for at smitte mennesker. Det var som at holde en lukket kasse mellem hænderne uden at vide, om der var dynamit eller knaldperler i den.
Siden 2009 har forskere derfor screenet svin i alle verdens lande og kortlagt hundredvis af influenzavirus for at finde ud af, hvad der cirkulerer derude, men også for at se, hvad disse svineinfluenzavirus er i stand til, siden de er så problematiske for mennesker.
Forskningen har vist, at influenza A(H1N1)pdm09-virus er rigtig glad for at blande gener med andre virus, som den kan bruge til at udmanøvrere immunforsvaret i både svin og mennesker.
Forskningen har også vist, at svin har en meget bred vifte af influenzavirus. I Danmark har man fundet mere end 20 forskellige slags, i Tyskland 35 og i Kina 135. De indeholder alle sammen forskellige kombinationer af gener, der regulerer deres smittepotentiale og sygdomsudtryk.
Den sidste erkendelse, som forskere er kommet frem til siden 2009, er, at influenzavirus i svin meget ofte indeholder en del gener fra humane influenzavirus.
”Der er fundet virus, hvor syv ud af otte gener kommer fra mennesker, selvom virussen formodentligt aldrig har smittet mennesker. Blandingen er formodentligt opstået i svin. Siden 2009 har de to svineinfluenzatyper i henholdsvis mennesker og svin bevæget sig længere væk fra hinanden. De har udviklet sig og tilpasset sig de forskellige værter, så de i dag ikke ligner hinanden så meget, som de gjorde før,” fortæller Lars Erik Larsen.
Vacciner kan være klar, inden pandemi bryder ud
I det store forskningsprojekt, som Lars Erik Larsen står i spidsen for, vil forskerne finde ud af, hvilke egenskaber ved virus der gør dem i stand til at springe fra dyr til mennesker.
”Der findes en masse virus derude, og de indeholder gener, der kan gøre dem i stand til både at smitte mennesker og skabe pandemier. Men vi kan ikke råbe vagt i gevær, hver gang vi finder en ny virusvariant. Derfor har vi behov for værktøjer, så vi kan forudsige, om en virus har potentialet til at kunne smitte mennesker eller ej,” siger Lars Erik Larsen.
Lars Erik Larsen mener, at bedre forståelse af virus i svin vil kunne danne grundlaget for at udvikle vacciner mod de potentielle trusler.
Vaccinerne skal ikke umiddelbart tages i brug, men opmagasineres til en hurtig indsats i det tilfælde, at en virus smitter fra dyr til mennesker.
”Vi vil gerne kunne give alle virus en risikoscore ud fra deres potentiale for at smitte. Men det kræver, at vi ved, hvad der giver dette potentiale – altså at finde markører for de zoonotiske egenskaber,” forklarer Lars Erik Larsen.
Svært at finde årsag til smitte mellem mennesker og dyr
Lars Erik Larsen er ikke den første forsker til at tænke i baner af at identificere zoonotiske risikomarkører i virus fra svin.
Desværre er det endnu ikke lykkedes for forskere at sætte fingeren på specifikke genetiske markører, som giver nogle virus et større smittepotentiale end andre.
Derfor tror Lars Erik Larsen også, at problemstillingen skal anskues fra flere vinkler.
”Vi tror, at smitterisikoen er resultatet af både genetiske markører i virus og faktorer i menneskets immunforsvar,” siger han.
Det nye forskningsprojekt handler derfor netop om at finde disse genetiske risikofaktorer og koble dem sammen med de immunforsvarsspecifikke risikofaktorer.
”Det har formodentligt noget at gøre med det medfødte immunforsvar, som aktiveres inden for de første timer og dage efter smitte. Det medfødte immunforsvar afgør, om en virus kan overleve i en menneskecelle eller ej, og om immunforsvaret aktiverer et mere specifikt respons. Men samtidig skal virus have egenskaberne til at kunne trænge ind i menneskecellerne, og den egenskab ligger i virusserne selv,” forklarer Lars Erik Larsen.
Fugle- og svineinfluenzavirus smitter mennesker forskelligt
Forskellene mellem human influenzavirus, svineinfluenzavirus og fugleinfluenzavirus kan give en idé om, hvad disse forskelle i immunforsvaret eller interaktionen mellem virus og værten kan være.
Influenzavirus i både svin og mennesker trænger ind i cellerne i de øvre luftveje via de samme receptorer på celleoverfladen. Derfor giver det god mening af kigge på svin, når man leder efter den næste nye trussel mod mennesker.
Fugleinfluenzavirus benytter sig til gengæld af en anden receptor til at trænge ind i cellerne, og selvom disse receptorer sidder på overfladen af cellerne i de øvre luftveje i fugle, findes de kun på overfladen af cellerne dybt nede i lungerne hos svin og mennesker.
Derfor kan svineinfluenzavirus meget lettere end fugleinfluenzavirus trænge ind i celler i menneskers øvre luftveje, mens fugleinfluenzavirus har svært ved at smitte fra menneske til menneske, da receptorerne sidder i de nedre luftveje.
”De mennesker, som bliver smittet med fugleinfluenzavirus, har meget tæt omgang med fugle, eksempelvis på en hønsefarm. De smittede bliver eksponeret for så mange virus, at nogle uundgåeligt kommer ned i lungerne, hvor de kan trænge ind i cellerne. Men influenzavirus fra svin har meget lettere ved at smitte mennesker, da svineinfluenzavirus kan benytte receptorer, der sidder i de øvre luftveje,” siger Lars Erik Larsen.
Virus omgår immunforsvaret
At svineinfluenza og humane influenzaer benytter samme receptor til at trænge ind i cellerne i lungerne er dog ikke nok til at kunne forklare, hvorfor nogle virus kan smitte fra svin til mennesker, mens andre ikke kan.
Der skal noget mere til.
Når først influenzavirus fra svin har haft muligheden for at trænge ind i humane celler i de øvre luftveje, skal de være i stand til at omgå immunforsvaret for ikke at blive nedkæmpet med det samme.
Det er i dette øjeblik, hvor virus skal besidde genetiske varianter, som gør dem i stand til at omgå immunforsvaret, og at reaktionen fra de humane cellers immunforsvar åbner en dør på klem, at influenzavirus kan hoppe fra svin til mennesker.
Når virus inficerer en celle, aktiveres immunforsvaret, og noget i denne aktivering går galt ved inficering med bestemte virus.
”Hvis det var så nemt, at det blot drejede sig om en enkelte eller to markører i virus, havde vi allerede fundet dem, men det er tydeligt, at der skal noget mere til. Vores hypotese går på, at en kombination af de genetiske markører og den måde, som de humane celler reagerer på disse virus på, afgør smittefaren,” forklarer Lars Erik Larsen.
Risiko for smitte opdeles i fem faser
WHO deler risikoen for smitte mellem dyr og mennesker op i fem faser:
• Fase 1 – en virus, der kun smitter dyr.
• Fase 2 – en virus, der smitter sporadisk til mennesker.
• Fase 3 – en virus, der kan formere sig i mennesker.
• Fase 4 – en virus, der smitter fra mennesker til mennesker lokalt.
• Fase 5 – en virus, der smitter globalt.
”Det nye coronavirus, 2019-nCoV, er nu i fase 5. Vi vil gerne være i stand til at opspore og finde ud af, hvad der sker med virus i overgangen til fase 2 og fase 3. Problemstillingen er i øvrigt den samme for coronavirus. Disse findes vidt udbredt i dyr og specielt flagermus, men kun nogle få af dem kan smitte til mennesker. Også her mangler vi valide markører,” siger Lars Erik Larsen.
Hold af eksperter sat på opgaven at aflure influenzavirussens hemmelighed
I det nye forskningsprojekt har Lars Erik Larsen samlet et internationalt hold af eksperter inden for alle de områder, der er nødvendige for at løfte forskningsopgaven.
Det inkluderer eksperter inden for det humane immunforsvar og immunforsvaret i svin. Det drejer sig også om eksperter inden for karakterisering af virus i svin og karakterisering af virus i mennesker.
Indledningsvist vil forskerne først forsøge at identificere genvarianter, der er nødvendige, for at virus fra svin kan smitte mennesker. Derefter vil forskerne identificere egenskaber ved det humane immunforsvar, som også skal være til stede.
Forskerne vil forsøge at smitte svin og fritter, der er modeldyr for mennesker, med forskellige naturligt forekommende varianter af influenza A(H1N1)pdm09-virus fra mennesker og svin.
Vil indsætte smittemarkører i andre virus
Influenza A(H1N1)pdm09-virus er muteret meget siden 2009, og ved at kigge på forskelle i infektionsmønstre mellem fritter og svin håber forskerne at kunne identificere de bagvedliggende årsager i både virus og immunforsvar.
”Målet er at finde ud af, om nogle egenskaber i svin i modsætning til mennesker og fritter er forudsætninger for succesfuld smitte,” siger Lars Erik Larsen.
Når forskerne først har identificeret markører for potentiale for smitte, vil de forsøge at lave ændringer i virus for at fjerne evnen til at smitte mennesker eller indsætte evnen i andre virus for at se, om de så også kan smitte mennesker eller fritter.
”Hvis vi laver ændringer i generne, og virus så kan smitte mennesker, har vi fat i de rigtige gener. Allerede nu ved vi godt, at nogle gener i virus er designet til at pille immunforsvaret fra hinanden, og det vil være den slags gener, vi er interesseret i at finde,” siger Lars Erik Larsen.
Vil teste virus på lungevæv fra mennesker
Én ting er at smitte fritter som modeldyr for mennesker; en anden ting er at smitte faktiske mennesker.
Derfor vil forskerne følge op på den indledende forskning ved at undersøge fundene i lungevæv fra personer, som er afgået ved døden.
Forskerne vil udtage lungevævet, dyrke det i laboratoriet og undersøge, hvad der sker, når de prøver at inficere det med virus fra svin.
”Det har både den fordel, at vi undersøger virus i væv fra mennesker, og at vi bruger færre forsøgsdyr,” siger Lars Erik Larsen.
Opdagelser kan føre til bedre vacciner og behandlinger
Lars Erik Larsen fortæller, at forhåbningen for projektet er, at forskerne får identificeret de virale markører, inden projektet slutter.
Forskerne vil også gerne udvikle de assays (analysemetoder), som gør det let hurtigt at analysere en hvilken som helst influenzavirus fra svin og med det samme afgøre dens potentiale for at smitte mennesker.
Forskerne har også sat penge af til at lave transgene grise, hvor de vil ændre de fundne markører i immunforsvaret og se, om det påvirker risikoen for smitte i grise.
Gør dét det, vil de transgene grise kunne danne grundlaget for bestande af grise, der ikke er modtagelige over for de mest almindelige og mest dødbringende former for influenzavirus.
”Et helt selvstændigt mål er også at bidrage til den grundvidenskabelige forståelse af immunforsvaret i relation til virusinfektioner. Det kan benyttes i at udvikle vacciner og medicin mod influenzavirus. Måske finder vi helt nye mål for behandlinger mod virusinfektioner, som kan benyttes medicinsk,” forklarer Lars Erik Larsen.
Lars Erik Larsen modtog i 2019 en Challenge Programme-bevilling fra Novo Nordisk Fonden til projektet “Viral and host factors of zoonotic and pandemic influenza A viruses (FLUZOOMARK)”.
