Celler er afhængige af at få pustet syre og enzymer på cellekernen under celledelingen. Ellers kan cellen ikke dele sig korrekt, og det øger risikoen for udvikling af kræft og andre sygdomme, fortæller forsker, der har fundet ud af, at cellernes genbrugsstation spiller en hidtil ukendt rolle i den proces.
Forskning fra Kræftens Bekæmpelses Center for Kræftforskning viser, at de molekylærbiologiske lærebøger skal skrives om.
Lysosomerne, der fungerer som cellernes genbrugsstationer, spiller nemlig en hidtil ukendt, men alligevel utrolig vigtig, rolle i celledelingen.
Når en celle er klar til at dele sig, bevæger lysosomerne sig tæt på cellens kerne, kromatinet, og udsender et lille pust af syre og enzymer, der klipper den strukturskabende del af arvematerialet over og hjælper celledelingen på vej.
Hvis lysosomernes enzymer ikke bliver pustet på kromatinet i forbindelse med celledelingen, bliver arvematerialet ikke delt korrekt i de to nye datterceller, og så dør cellen, eller risikoen for kræft øges.
Opdagelsen kan få vidtrækkende konsekvenser for forståelsen af mange cellulære funktioner.
”Det er måske mest interessant for grundforskning, fordi det er totalt overraskende, at lysosomerne spiller denne hidtil ukendte rolle. Vi troede, at vi efterhånden havde styr på celledelingen, men det viser sig, at det havde vi alligevel ikke. Derudover kan man forestille sig, at lysosomerne kan spille andre roller, som vi endnu ikke har kortlagt,” siger en forsker bag studiet, professor og forskningsleder Marja Jäättelä fra Kræftens Bekæmpelses Center for Kræftforskning.
Opdagelsen er publiceret i Nature Communications.
Lysosomer indeholder potente enzymer
Lysosomerne kunne kaldes for cellernes genbrugsstationer eller viceværter, fordi de rydder op i cellerne.
Lysosomerne indfanger gamle proteiner og organeller (små organlignende strukturer inde i cellerne) og nedbryder dem til aminosyrer og andre bestanddele, så den gamle materiale ikke laver ulykker i cellerne, og bestanddelene kan genbruges til at lave nye makromolekyler.
For at kunne udføre denne vigtige funktion i cellerne er lysosomerne udstyret med nogle potente enzymer, der svømmer rundt i syre inde bag lysosomernes tætsluttende membran.
Disse enzymer skal helst forblive inde bag membranen, for hvis de slipper fri, kan de forårsage problemer inde i cellerne og klippe alle mulige livsnødvendige proteiner og organeller i småstykker.
”Alle tidligere studier har vist, at hvis der går hul på lysosomerne, dør cellerne. Det er den antagelse, som ligger til grund for alle beskrivelser af lysosomal lækage, og den antagelse viser sig altså at være forkert,” forklarer Marja Jäättelä.
Lysosomer kan rumme nøglen til at kurere kræft
Marja Jäättelä og hendes kollegaer interesserer sig for lysosomerne, fordi de foruden at være genbrugsstationer i cellerne også påvirker udvikling af kræft.
Lysosomernes struktur er anderledes i kræftceller end i almindelige celler. Membranerne er mere skrøbelige, og lysosomerne udnytter de mere skrøbelige membraner i forbindelse med dannelsen af metastaser og invadering af andre væv i kroppen.
Derfor har lysosomerne også længe haft kræftforskeres bevågenhed, og tanken er, at man ved at prikke hul på lysosomer i kræftceller kan slå kræftceller i kroppen ihjel uden at gøre skade på andre celler.
”Når vi punkterer lysosomerne i kræftceller, så dør de, og det gør dem til et meget interessant terapeutisk mål,” siger Marja Jäättelä.
Opdagede ny funktion ved et tilfælde
Opdagelsen af den nye funktion af lysosomerne kom som en overraskelse.
I arbejdet med at studere lysosomer udviklede forskerne en avanceret mikroskopimetode.
Forskerne ville gerne studere, hvad der sker, når der går hul på lysosomerne, og til dét udviklede de et set-up med taggede sukkermolekyler af typen galectin, der var påklistret enten et antistof eller et fluorescerende molekyle.
Galectin har høj affinitet for membranen på indersiden af lysosomerne, og på den måde kunne forskerne se, når der gik hul på lysosomerne, og galectin fossede ind.
”Det er første gang, at vi har kunnet studere skadede lysosomer med så høj præcision,” forklarer Marja Jäättelä.
Lysosomernes enzymer klipper i kromatinets struktur
Forskerne brugte deres nyudviklede metode til at undersøge lysosomerne og fandt overraskende, at lysosomerne i forbindelse med celledeling frigav et pust af enzymer, der blev brugt lokalt.
”Vi har også haft den antagelse, at enzymerne kun fungerer i det meget sure miljø inde i lysosomerne, men vores resultater viser, at de også kan virke kortvarigt i det neutrale miljø i cellen. Andre studier har vist, at de kan opretholde aktiviteten i 15 til 30 minutter,” siger Marja Jäättelä.
Marja Jäättelä og hendes kollegaer så, at pustet af enzymer skete i forbindelse med celledelingen, og da de manipulerede lysosomerne til ikke at kunne frigive enzymerne, hæmmede det celledelingen.
Mere specifikt spiller enzymerne den rolle, at de klipper i histon H3, som er et strukturmolekyle, der holder sammen på DNA’et. Hvis ikke histon H3 bliver klippet i stykker, bliver arvematerialet ikke delt, og så kan celledelingen ikke færdiggøres korrekt.
”Vi har nu fået en helt ny forståelse af, hvad der sker, når cellerne deler sig. Det kan påvirke forskning i en række sygdomme, lige fra kræft, der kan skyldes fejl i DNA’ets deling, til sygdomme i nervesystemet, som skyldes fejl i cellernes lysosomer,” siger Marja Jäättelä.
Kobling mellem forhøjet kolesteroltal, lysosomer og udvikling af kræft
Marja Jäättelä peger på et andet interessant perspektiv, som forskerne vil kigge nærmere på fremadrettet.
Et højt kolesteroltal gør nemlig lysosomernes membraner mere stabile, og det kan begrænse deres muligheder for at frigive det livgivende pust af enzymer.
Derfor forestiller Marja Jäättelä sig, at dét kan være én af de mekanismer, som kobler højt kolesteroltal sammen med kræft.
”Det er overraskende, at cellerne tillader, at så farlige enzymer kommer helt tæt på cellekernen, der jo er et af de mest følsomme områder i en celle. Det må kræve en meget kontrolleret regulering, for at tingene ikke går galt. Den regulering og koblingen mellem kolesterol og risiko for udvikling af kræft er det, som vi vil forsøge at blive klogere på nu,” siger Marja Jäättelä.
”Spatially and temporally defined lysosomal leakage facilitates mitotic chromosome segregation” er udgivet i Nature Communications. Marja Jäättelä modtog i 2015 støtte fra Novo Nordisk Fonden til projektet “How do cells maintain lysosomal membrane integrity?”
