Stoffer fra tjærebusk kan bekæmpe højt blodsukker

Miljø og bæredygtighed 7. apr 2022 5 min Professor Dan Stærk Skrevet af Eliza Brown

I Australiens tørre bush-områder vokser en lille busk med et lidt misvisende navn: tjærebusken. Den bemærkes mest af forbipasserende for sine sarte, trompetformede blomster, der varierer i farve fra ildrød til pastelgul. Men det er tjærebuskens voksagtige blade, der rummer vidundere.

Interesseret i Miljø og bæredygtighed? Vi kan holde dig opdateret helt gratis

I tusinder af år har Australiens oprindelige befolkning, aboriginerne, brugt tjærebuskens nære fætre i slægten Eremophila til medicinske og spirituelle formål. Nu har ny forskning fra et samarbejde mellem Københavns Universitet og University of South Australia ledt til isolering af molekyler, der tidligere var ukendte for videnskaben, fra tjærebuskens blade. Molekyler, der kan bane vejen for udvikling af næste generation af lægemidler til bekæmpelse af højt blodsukker.

Dan Stærk, professor i bæredygtige naturstoffer ved Institut for Lægemiddeldesign og Farmakologi ved Københavns Universitet, tror ikke på at genopfinde hjulet. I stedet for at drømme om 'imaginære' forbindelser til potentielle nye lægemidler og kæmpe med at syntetisere disse i laboratoriet, ser Dan Stærk og hans team ved Københavns Universitets Natural Products Research-gruppe sig selv som bioprospektører. De gennemsøger naturens næsten uudtømmelige arsenal af kemiske stoffer for at finde kandidater til udvikling af fremtidens bæredygtige lægemidler.

"Det, vi gør her, er at udnytte evolutionen, som har ført til, at naturen kan syntetisere et meget stort antal komplekse molekyler – ikke som vi vil gøre i et kemisk laboratorium, men via et 'biosyntetisk laboratorium' indkodet i planternes gener," siger Dan Stærk.

Dan Stærk vidste fra tidligere analyser af prøver i Københavns Universitets samling, at planter i slægten Eremophila er rige på diterpenoider, en klasse af molekyler, som, tidligere undersøgelser har vist, kan hjælpe med at reducere højt blodsukker. Men ville tjærebusken leve op til sine slægtninge?

Mål for tjærebusk

Forskningsgruppens samarbejdspartnere i Australien 'vaskede' den klæbrige harpiks af tjærebuskens blade i en acetonitril-opløsning, en højteknologisk version af de te-lignende afkog, som aboriginerne tilbereder af den nært beslægtede ørkenfuchsiaplante.

Tilbage i København bekræftede tests på tjærebusk-ekstraktet, at noget i planten kunne hæmme metabolismen af kulhydrater – og dermed mindske blodsukkerniveauet – via to forskellige mekanismer.

Den første er alfa-glucosidase, et enzym i tyndtarmen, der nedbryder de komplekse kulhydrater, vi spiser – de fødevarer, vi omtaler som 'kulhydrater', eksempelvis pasta og ris samt sukkerarter, stivelse og fibre – til små glukosemolekyler, som kan optages i blodbanen for derefter at blive transporteret rundt i hele kroppen, så cellerne kan bruge dem som energi. Hæmning af alfa-glucosidase kan dermed reducere mængden af sukker, der kommer ind i blodbanen efter et måltid.

Dan Stærk påpeger, at der allerede er godkendte lægemidler, der er rettet mod alfa-glucosidase, men deres 'luftige' bivirkninger gør dem ikke superegnede som en langsigtet behandlingsmulighed for mennesker med højt blodsukker. Hvis kulhydrater ikke nedbrydes i tyndtarmen, forklarer Dan Stærk, ”så ender alt det sukkerrige materiale længere nede i tarmsystemet, hvor bakterierne holder fest med det".

”Resultatet er ekstremt meget luft i tarmene, diarré og mavesmerter", i et omfang som Dan Stærk betegner som bivirkninger, der er svære at leve med. "Det, vi sigter mod, er et lægemiddel med en anden hæmningsprofil, så nedbrydningen af disse komplekse kulhydrater i tarmene bliver anderledes," siger han.

Dørene forbliver åbne

Det andet enzym, som tjærebuskharpiksen hæmmer, er PTP1B, et enzym, der funktionelt lukker de cellulære døre, som insulin åbner.

Efter et måltid frigiver bugspytkirtlen insulin i blodbanen. Insulin binder sig til et specielt bindingssted på celler, en såkaldt insulin-receptor-kinase, hvilket får enden af dette receptorprotein inde i cellen til at skifte form. Tænk på det som at vippe den røde arm op på en postkasse, som man ser på amerikanske postkasser – du har fået adgang til glukose! Det udløser en kaskade af signaler i cellen, der i sidste ende får transportproteiner til at flytte til cellemembranen og derved hjælpe til med at transportere sukker fra blodbanen ind i cellen.

Men inde i cellen svømmer PTP1B-enzymet også rundt, og det kan nulstille insulin-receptor-kinasen til sin oprindelige tilstand – altså vipper det den metaforiske postkassearm ned igen og signalerer, at transportproteinerne skal stoppe deres arbejde. Hvis der er nok insulin til at udkonkurrere PTP1B, forbliver dørene hovedsageligt åbne, hvilket betyder, at mere sukker forlader blodbanen og kommer ind i cellerne.

Ved at hæmme aktiviteten af PTP1B håber forskerne at vende udviklingen til fordel for insulinet. En undersøgelse fra 2002 viste, at mus, der havde generne for PTP1B slået ud eller elimineret fra deres DNA, før de blev født, var resistente over for svær overvægt og mere følsomme over for små mængder insulin.

Præcision fremfor stor kraft

Men hvad i tjærebusk-ekstraktet var ansvarlig for at undertrykke alfa-glucosidase og PTP1B? Forskerne adskilte indholdsstofferne ved hjælp af højtopløselig væskekromatografi, en teknologi der adskiller molekylerne i et komplekst ekstrakt på baggrund af deres polaritet – polære molekyler (vandopløselige stoffer) bevæger sig hurtigere i en stationær søjle end apolære molekyler (fedtopløselige stoffer). Det resulterer i en række peaks, der hver især indeholder én slags molekyler.

En undersøgelse af, hvordan hvert peak, og dermed molekyle, hæmmede testproteinerne, afslørede synderne: to diterpenoider, der undertrykte PTP1B, og en, der hæmmede både PTP1B og alfa-glucosidase. Og mens en af de PTP1B-undertrykkende molekyler tidligere var blevet beskrevet, var de to andre molekyler totalt ukendte for videnskaben.

Dan Stærk forklarer, at selvom den hæmmende effekt af de nye diterpenoider er moderat, så leder han efter kirurgisk præcision, og ikke stor kraft.

"Problemet er, at PTP1B er en fosfatase (et enzym der klipper fosfatgrupper af andre proteiner for at udløse en ændring i cellen, red.), og vi har mange andre fosfataser i vores krop, som vi ikke ønsker at påvirke", siger han. "Vigtigere end at have en meget stærk inhibitor, er at have høj selektivitet over for PTP1B sammenlignet med andre fosfataser," fortsætter han.

Dan Stærk siger, at den mest spændende opdagelse i undersøgelsen er, at to af de aktive diterpenoider har en karakteristisk struktur: en dobbelt hydroxyleret aromatisk ring og ingen C-19 carboxylgrupper. 

"I stedet for at sige, at vores forbindelser er lovende lægemidler, vil vi sige, at de tilføjer information til, hvilke strukturelle egenskaber der er vigtige for at finde potente lægemidler med specificitet for PTP1B og en anden bivirkningsprofil for hæmningen af alfa-glucosidase," uddyber han.

Oprindelige folks viden og Nagoya-protokollen

Dan Stærk er ivrig efter at distancere sit bioprospekterende arbejde fra såkaldt biopirateri. 

"Historisk har mange store medicinalvirksomheder indsamlet planter i eksempelvis udviklingslande i troperne, udviklet nye lægemidler derfra og tjent mange penge på dette, uden at give noget tilbage til de retmæssige ejere af disse biologiske ressourcer," forklarer han.

I 2014 ratificerede Danmark Nagoya-protokollen, en international konvention om genetiske ressourcer, som er skabt til at forhindre netop dette. I henhold til dens vilkår skal udenlandske forskere og virksomheder have aftaler, der sikrer en fair fordeling af eventuelle resultater og økonomiske gevinster, der er et resultat af forskningen i værtslandets genetiske ressourcer.

Dette kan omfatte investering i bevaring og anerkendelse af traditionel viden og en andel i de intellektuelle ejendomsrettigheder eller royalties fra teknologier udviklet som et resultat af at studere værtslandets unikke genetik.

"Forskningsgrupperne bag denne forskning følger naturligvis Nagoya-protokollen, og vi har juridiske aftaler med den Vestaustralske delstatsregering," siger Dan Stærk

"Fordi Australien i lang tid har været adskilt fra resten af verden, er det et unikt sted. Ikke kun har Australien en unik fauna og flora, men også et unikt kemisk rum, som vi kalder det," sigerer Dan Stærk. 

"Det er en skattekiste fyldt af nye kemiske stoffer som vi kan bruge i vores jagt på fremtidens bæredygtige lægemidler," slutter han.

Professor Dan Staerk is heading the Natural Products Research group and Copenhagen Small-Molecule NMR Center. His research interests include discovery...

Dansk
© All rights reserved, Sciencenews 2020