Sjælden gendefekt gør inuitbørn ekstremt sårbare over for virusinfektioner og vacciner

Videnskabelige nybrud 19. maj 2022 4 min Professor Trine Mogensen Skrevet af Kristian Sjøgren

Forskere har identificeret en genetisk defekt hos inuitter, der gør børn ekstremt sårbare over for virusinfektioner og vacciner med levende virus. Samtidig er gendefekten potentielt set så hyppig blandt inuitter, at det måske kan give mening at screene for den ved fødslen, så børn ikke dør af simple virusinfektioner eller i forbindelse med børnevaccinationsprogrammet.

Interesseret i Videnskabelige nybrud? Vi kan holde dig opdateret helt gratis

Blandt inuitter i det arktiske område eksisterer der en genetisk defekt, som ikke findes noget andet sted i verden.

Den genetiske defekt gør, at børn bliver helt ekstremt sårbare over for virusinfektioner – og det i en sådan grad, at noget så simpelt som vaccination med den levende MFR-vaccine kan være dødelig.

Samtidig viser forskningen, at den genetiske defekt potentielt set kan ramme én ud af 1.500 børn. Derfor kan det ifølge forskerne bag opdagelsen være relevant at screene for den allerede ved fødslen, så børn kan komme i den rette behandling, og så de ikke senere bliver stukket med MFR-vaccinen som led i børnevaccinationsprogrammet.

"Det er overraskende, at en så potentielt set hyppig og dødelig gendefekt har kunnet eksistere i inuitbefolkningen i så lang tid uden at blive opdaget. Måske kan forklaringen være, at det sjældent er blevet undersøgt til bunds, hvorfor små børn pludselig er døde af virusinfektioner ude i de små bygder, og derfor har vi ikke før nu opdaget, at årsagen formentlig mange gange har været genetisk. Der er derfor behov for en stor undersøgelse af, hvor hyppig denne gendefekt egentlig er i inuitbefolkningen. Hvis den viser sig at være så hyppig, som noget tyder på, bør man klart screene for den," forklarer professor Trine Mogensen fra Institut for Biomedicin og Infektionsmedicinsk Afdeling på Aarhus Universitetshospital.

Forskningen er offentliggjort i Journal of Experimental Medicine.

Lille syg dreng blev starten på stor opdagelse

Udgangspunktet for hele forskningsarbejdet kom ved et tilfælde.

Det hele startede med én enkelt lille dreng, der blev indlagt på Rigshospitalet med noget, der lignede svær meningitis eller svær tuberkuløs meningitis. Symptomerne var opstået efter en rutinevaccination med MFR-vaccinen i børnevaccinationsprogrammet.

Lægerne kunne dog ikke finde ud af, hvad drengen fejlede, og så tog de kontakt til Trine Mogensens forskningsgruppe, som er specialiseret i antiviral immunitet – altså svære infektioner og immundefekter.

Forskerne undersøgte drengens blod og immunceller efter tegn på genetiske defekter, der er koblet til forskellige immundefekter, men de fandt ingen.

"Der findes en lang række genetiske defekter, som gør folk sårbare over for virusinfektioner. Det kan dreje sig om defekter, som giver et dårligt antistofrespons, eller andre defekter, som sætter immunforsvaret ud af spil. Men denne lille dreng, som på undersøgelsestidspunktet blot var 16 mdr. gammel, havde ingen af dem," forklarer Trine Mogensen.

Genetisk variant ødelægger protein på overfladen af celler

Dog fandt forskerne, at drengen havde en anden genvariant, der ikke tidligere var beskrevet.

Denne genetiske variant, som fandtes i genet IFNAR2, resulterede i en mutation i et overfladeprotein på kroppens celler.

Dette overfladeprotein bliver normalt aktiveret af signalstoffet interferon i forbindelse med en virusinfektion.

Når interferon interagerer med overfladeproteinet, styrker det cellernes forsvar mod, at virus kan dele sig inde i cellerne og blive til flere virus.

"Det vil sige, at hvis man ikke kan stimulere cellerne med interferon, opnår man ikke et antiviralt respons. Så er man ilde stedt i forhold til at være beskyttet mod virus, og det var den lille dreng også," siger Trine Mogensen.

Mutation leder til ekstrem alvorlige infektioner

Forskerne gik skridtet videre og undersøgte drengens celler i laboratoriet, hvor de udsatte dem for blandt andet forskellige virus som herpesvirus, mæslingevirus og fåresygevirus.

I alle tilfælde fandt forskerne, at cellerne var fuldstændigt chanceløse over for virusinfektionerne. Virus blev bare ved med at dele sig inde i cellerne, indtil cellerne revnede.

"Vi kunne se, at cellerne slet ikke mobiliserede et forsvar, og at der opstod en ekstrem voldsom virusinfektion," fortæller Trine Mogensen.

Mere hyppig end først antaget

Efter opdagelsen af gendefekten kom forskerne fra Danmark i kontakt med forskere fra Newcastle i England.

De engelske forskere var blevet kontaktet af læger fra Alaska og Canada, hvor fire inuitbørn var blevet alvorligt syge med voldsomme infektioner med influenza og COVID-19 og efter vaccination med MFR-vaccinen.

Da lægerne undersøgte børnenes arvemasse, fandt de, at disse børn, ligesom drengen fra Aarhus Universitetshospital, besad den genetiske defekt, som satte overfladereceptoren på cellerne ud af spil.

Drengen var altså ikke ét enkeltstående tilfælde.

Efterfølgende undersøgte forskerne tusindvis af blodprøver fra både Grønland og andre lande, og her så de, at den genetiske mutation, som giver ophav til det dårlige immunrespons, slet ikke findes uden for Arktis, men at den til gengæld findes hos op imod én ud af hver 1.500 inuitter.

"Man kan forestille sig, at der nok har været mange dødsfald i Arktis, der aldrig er blevet registreret, fordi børnene end ikke er nået frem til hospitalerne, før de er døde," siger Trine Mogensen.

Relevant at screene for mutationer

Trine Mogensen mener, at der er behov for et øjeblikkeligt større studie, der kan kortlægge, hvor hyppig denne mutation er i inuitbefolkningen i Arktis. Den er forskerne allerede nu ved at stable på benene.

Hvis det viser sig, at gendefekten findes hos én ud af 1.500 nyfødte, bør det ifølge professoren blive standard at screene for den i en hælprøve ved fødslen.

Viser det sig, at et barn har mutationen, skal barnet for det første i behandling med antiviral medicin, som kan beskytte mod blandt andet skoldkopper og herpes.

Derudover skal den levende MFR-vaccine i børnevaccinationsprogrammet erstattes af andre vacciner, eksempelvis mRNA-vacciner, som man kender dem fra COVID-19-vaccinerne.

Det vil også give mening at vaccinere børnene mod netop COVID-19 og influenza, men igen skal det være med ikke-levende vacciner.

"Vi har kendt til fem tilfælde af børn med denne mutation, og de tre af dem er døde. Så alvorligt er det. Men man kan forebygge meget ved at kende til mutationen, og jo mere man kender til den, jo lettere bliver det at forebygge. Måske vil det også give mening at teste søskende for lignende mutationer, da det kan være relevant for dem at vide senere i livet, når de selv påtænker at få børn," siger Trine Mogensen.

Mutation kan have beskyttet mod andre sygdomme

At det overhovedet kan lade sig gøre, at så dødelig en mutation har fået lov til at overleve i inuitbefolkningen, kan skyldes forskellige ting.

Inuitbefolkningen er en forholdsvis lille befolkning med en meget snæver genetisk variation, hvor der heller ikke har været meget plads til genetisk udveksling i de små isolerede lommer, som folk har boet i i flere hundrede år.

Derved kan den genetiske mutation være blevet opkoncentreret i befolkningen, men det er måske ikke hele forklaringen:

"Vi ser også ofte, at genetiske defekter, som er skadelige, samtidig kan give personen en eller anden evolutionær fordel, som har gjort det relevant ikke at skille sig af med den. Når det gælder denne mutation, kan det måske være, at den yder beskyttelse mod andre sygdomme, som var mere udbredte i inuitbefolkningen før i tiden. Det kan blandt andet dreje sig om tuberkulose, men det er selvfølgelig indtil videre kun ren spekulation," siger Trine Mogensen.

"Life-threatening viral disease in a novel form of autosomal recessive IFNAR2 deficiency in the Arctic" er udgivet i Journal of Experimental Medicine. Trine Mogensen modtog i 2015 støtte fra Novo Nordisk Fonden til projektet "Identification of novel primary immunodeficiencies conferring susceptibility to viral infections "Tandem Program"" og i 2021 til projektet "Exploring the role of host immunogenetics in susceptibility to severe COVID-19 to identify novel targets for disease prevention and treatment".

The aim of my research is to understand basic mechanisms in innate immunology relevant to infectious diseases and immunodeficiencies in humans. One pa...

Dansk
© All rights reserved, Sciencenews 2020