Ny opdagelse ændrer på forståelsen af, hvordan kroppens celler regulerer, hvilke gener der skal være tændte og slukkede.
Når kroppens celler skal afgøre, hvilke gener der skal være tændte og slukkede, har forskere altid troet, at cellerne benytter en molekylær pauseknap, som hurtigt kan sætte gener på pause, når der ikke behov for dem.
Sådan er det dog ikke, viser ny dansk forskning. Lærebøgerne inden for genetik skal omskrives.
I stedet for en pauseknap er kroppens celler udstyret med et system, der både tilkalder de molekylære maskiner, som skal oversætte kroppens arvemateriale til funktionelle proteiner, og en mekanisme til at sætte gang i maskineriet, når der er behov for det.
"Denne opdagelse hjælper os med at forstå, hvordan specifikke gener bliver tændt og slukket på de rigtige tidspunkter i enten fosterudviklingen eller som svar på miljøfaktorer enten indeni kroppen eller udenfor kroppen. Alle forskere inden for området har indtil nu lænet sig op ad én bestemt forståelse af denne mekanisme, når de har lavet deres forskning, og det er denne forståelse, som vi nu erstatter med en ny," forklarer en af forskerne bag opdagelsen, professor og gruppeleder Chuna Choudhary fra Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research ved Københavns Universitet.
Forskningen er offentliggjort i Molecular Cell.
Dine celler benytter kun halvdelen af dine gener
Alle dyr er komplekse væsner, der har behov for at have kontrol over deres gener.
Det gælder blandt andet under forsterudviklingen, hvor generne i nogle stamceller skal være tændte eller slukkede for at udvikle dem i retning af eksempelvis at blive til hjerteceller, leverceller, nyreceller, osv.
Det gælder også, når cellerne skal tilpasse sig omgivelserne, eksempelvis når kroppen bliver ramt af en infektion. Så skal der laves proteiner til at bekæmpe infektionen, og det kræver, at en masse gener bliver aktiveret.
Hver af dine celler indeholder 20.000 gener, men kun 10.000 af dem benyttes af alle slags celler. De kaldes for husholdningsgenerne, og dem skal alle celler bruge for overhovedet at kunne fungere.
Resten af generne ligger alligevel i DNA’et, men bliver kun benyttet af nogle specifikke celler eller på specifikke tidspunkter i livet. Disse gener kaldes for de cellespecifikke gener.
"Derfor har cellerne udviklet måder at tænde og slukke for generne på, så de kun er aktive, når der er behov for dem. Det er denne mekanisme til at tænde og slukke for generne, som vi nu har en meget bedre forståelse af," siger Chuna Choudhary.
Protein er essentielt for genregulering
I forskningen har Chuna Choudhary i samarbejde med danske og internationale kollegaer benyttet stamceller fra mus til at studere cellernes tænd/sluk-mekanisme.
I både mus, mennesker og alle andre dyr er de cellulære mekanismer de samme, og de involverer en masse proteiner, der regulerer geners udtryk gennem epigenetik.
Et af disse proteiner er p300/CBP, som kun findes i komplekse organismer og altså ikke i bakterier og svampe.
p300/CBP er nødvendig for at tænde for forskellige gener under fosterudviklingen, men ikke for at regulere husholdningsgenerne.
"Indtil videre har vi dog ikke haft en god forståelse af, hvordan dette protein fungerer, og hvor hurtigt det tænder og slukker for generne," forklarer Chuna Choudhary.
Protein kan slukke for generne på 5 minutter
For at blive klogere på denne essentielle funktion i celler har Chuna Choudhary med sine kollegaer først kortlagt den molekylære struktur af p300/CBP for derefter at identificere et kemisk stof, som hæmmer proteinets funktion.
Ved at hæmme p300/CBP kunne forskerne både finde ud af, hvordan proteinet fungerer, og hvor hurtigt det er i stand til at tænde og slukke for gener, når der er behov for det.
"Ved at have et kemikalie, der kan slukke for proteinets aktivitet meget hurtigt, kan vi studere genernes tænd/sluk-knap meget bedre, end vi nogensinde har kunnet før. Blandt andet kan vi se, at generne bliver slukket ekstremt hurtigt, når p300/CDP bliver inaktiveret. Der går under 5 minutter, før alle generne er slukket," siger Chuna Choudhary.
Ændrer forståelsen af, hvordan gener tændes og slukkes
Den anden opdagelse, som Chuna Choudhary selv kalder for den store nyhed, er, hvordan selve reguleringen af generne foregår.
Før et gen kan blive oversat til et protein, er der behov for en såkaldt polymerase, der oversætter DNA til mRNA, som så bliver oversat til protein.
Førhen har det været opfattelsen blandt forskere, at polymeraserne bliver sat fast på DNA’et i en slags ”pause-position”. p300/CBP kan så efterfølgende aktivere polymeraserne og derved også relevante gener, når der er behov for det.
Det nye forskningsresultat viser dog, at proteinet ikke bare agerer pauseknap, men også rekrutterer polymeraserne til at starte med.
Chuna Choudhary sammenligner det med at se en video, hvor tv’et både skal være tændt, og der ikke skal være trykket på pauseknappen.
Hvis tv’et ikke er tændt, eller der er trykket på pauseknappen, sker der ingenting.
"Førhen har vi kun fokuseret på pauseknappen og overset, at genet/tv’et skal være tændt. I det her studie viser vi, at pauseknappen fortsat er vigtig, men at en anden mekanisme er lige så vigtig, før generne kan blive udtrykt. Det er den store opdagelse. Der er ikke bare en pauseknap, men vi kan faktisk slukke for pauseknappen også," forklarer Chuna Choudhary.
