Overaktivering af immunsystemet kan medføre alvorlig COVID-19

Videnskabelige nybrud 25. dec 2021 2 min Clinical Professor Peter Garred Skrevet af Morten Busch

Det har undret, hvorfor smitte med ny coronavirus (SARS-CoV2) for nogen nærmest går ubemærket hen, mens andre bliver dødsens syge. Forskning viser, at svaret ikke skal findes hos virus, men derimod i den enkeltes immunsystem. Mens det hos nogen reagerer effektivt, kommer reaktionen så voldsomt hos andre, at overaktivering af immunforsvarets komplementsystem ultimativt kan slå den smittede ihjel. Den nye forskning viser vigtigheden af at forfine behandlinger til at kontrollere komplementaktiveringen.

Mennesker kan forsvare sig selv mod udefra kommende fjender gennem immunsystemet, men hvis det overaktiveres, kan COVID-19 være dødelig. Det er ikke desto mindre præcis det, der sker. Den virus, SARS-CoV2, der forårsager COVID-19, bevæger sig hos mange så længe under immunsystemets radar, at den dukker op i så stort tal, at den kan forårsage en cytokinstorm. En storm, der blandt andet kan få lungerne til at trække så store mængder væske ind, at patienten risikerer at dø.

”Vores immunforsvar er som et tveægget sværd, når kroppen angribes af SARS-CoV2. Virus stimulerer antistofproduktion, immunoglobuliner, som tænder for det komplementsystem, der skal bekæmpe virus. Nogle tændes på en måde, at immunsystemet overreagerer, og det kan være livstruende. Det er nu lykkedes os at måle præcis, hvilke typer immunoglobuliner der produceres under infektionen, og vi håber nu at kunne forstå, hvorfor immunreaktionen bliver overaktiveret hos nogle, og hvorfor de fleste kan dæmpe og bekæmpe SARS-CoV-2 uden at lide for meget,” forklarer overlæge og professor Peter Garred fra Klinisk Immunologisk Afdeling på Rigshospitalet og på Københavns Universitet.

Forværrer COVID-19-symptomerne

Undersøgelsen omfattede i alt 180 personer, der havde været ramt af COVID-19, fra en mild form til meget alvorlig. Alle var dog kommet sig efterfølgende. Ved hjælp af såkaldte ELISA-tests kunne forskerne bestemme, hvilke typer af immunoglobuliner, ​​IgG og komplementfaktorer, der var blevet dannet under infektionen af patientens immunsystem.

”Under naturlig infektion aktiverer immunoglobulinerne IgG1 og IgG3 den klassiske komplementvej, som derefter kan eliminere udefrakommende fjender, her en virus SARS-CoV-2. Det er netop de to IgG-undertyper, vi kan måle i serum fra patienterne, hvorimod vi knap kan måle de andre, IgG2 og IgG4, så det viser, hvilken del af immunsystemet – det såkaldte komplementsystem – der aktiveres,” siger  Peter Garred.

Hos svært syge patienter så forskerne ovenikøbet et stort overskud af IgG3. Dette overskydende IgG3 kan være ansvarlig for den overaktivering af komplementsystemet og dermed overskydende inflammation af vævet, snarere end vævsreparation, der skaber forværrer COVID-19-symptomerne hos patienter med svære symptomer.

”Aktiveringen af komplementsystemet bidrager normalt effektivt til kontrol af infektion, men overaktiveringen kan føre til akut respiratorisk distress syndrom (ARDS) – der kan føre til lungesvigt og har en høj dødelighed, op til 40-50 %. Og det er netop det, vi ser hos de svært syge COVID-19-patienter," uddyber Peter Garred.

Ukontrolleret aktivering

Komplementsystemet er en integreret del af menneskers immunsystem. Sammen med antistoffer hjælper det med at fjerne indtrængende mikrober – herunder virus, bakterier og svampe. Det sker ved at dække mikrober med særlige proteiner, der muliggør fagocytose, altså spisning af den inficerende celle, og ved at tiltrække inflammatoriske celler til steder med inflammation. 

Derudover kan komplementsystemet under nogle omstændigheder slå huller i mikrobernes cellemembran og lysere dem, hvilket betyder, at de sprænges. Dette system er meget effektivt, da det fungerer som en enzymatisk reaktionskaskade: Det ene protein aktiverer det næste og forstærker systemet, hvilket skaber en kraftig inflammatorisk reaktion. Men denne ”overophedning” kan føre til ukontrolleret aktivering, der kan være farlig for værten.

”Så meget tyder altså på sammenhæng mellem komplementaktivering og svær sygdom. Vi bekræftede også, at antistofferne forårsagede produktion af og en øget mængde af det inflammations-skabende cytokin TNF-α,” siger Peter Garred.

Da ukontrolleret aktivering af komplementsystemet kan føre til cytokinstorme og utilsigtet inflammation, gælder det om at udvikle effektive metode til at styre og balancere systemet. Netop såkaldte cytokinstorme er noget af det, behandlere af COVID-19-patienter er meget opmærksomme på, da de voldsomme betændelsestilstande kan ende med at dræbe. 

”Da vores resultater tyder på, at SARS-CoV-2-antistoffer – og især IgG3 – er med til at opbygge en markant inflammatoriske reaktion i de alvorlige COVID-19-tilfælde, gælder det om at udvikle fremtidige nye behandlinger, så vi kan lægge låg på denne komplementreaktion og forhindre, at COVID-19-patienter i kampen mod virus ender med at blive skadet af deres eget immunsystem," slutter Peter Garred.

SARS-CoV-2 antibodies mediate complement and cellular driven inflammation” er udgivet i Frontiers of Immunology. Peter Garred har modtaget en bevilling på 4.803.750 kr. fra Novo Nordisk Fonden til ”The Copenhagen SARS-CoV-2 Antibody Testing Initiative”.

Peter Garred leads a research group at Rigshospitalet and the University of Copenhagen. He tries to understand the structure, molecular genetics and c...

Dansk
© All rights reserved, Sciencenews 2020