Kroppens celler bygger et gigantisk proteinstillads omkring beskadiget DNA

Videnskabelige nybrud 22. dec 2019 3 min Group leader and Executive Director Jiri Lukas Skrevet af Kristian Sjøgren

Ny indsigt i kroppens reparationsmekanismer udvider forståelse af, hvordan skader på DNA’et kan føre til udvikling af forskellige sygdomme, inklusive kræft. 

Forskere fra Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research på Københavns Universitet har blotlagt, hvordan celler opbygger et stillads af proteiner omkring en skade på arvematerialet. ",="" serif;="" font-size:="" 20px;"="">Proteinstilladset svarer til at lægge gips på en brækket arm, så den kan hele uden at forværre skaden.

Opdagelsen er et grundforskningsmæssigt gennembrud, som gør forskere klogere på, hvordan skader på DNA’et fører til sygdomme, som eksempelvis kræft. Det giver også forskerne bedre muligheder for at udvikle behandlinger til personer, hvis celler ikke kan reparere ustabilt DNA.

”Dette er en unik opdagelse, som viser hvordan kroppens naturlige forsvarsmekanismer koordinerer kommunikationen mellem proteiner for at reparere beskadiget DNA. Denne viden kan vi bruge til at få et større indblik i genetiske sygdomme og til at designe lægemidler mod dem,” fortæller en forsker bag det nye studie, Jiri Lukas, professor og Executive Director, Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research, Københavns Universitet.

Studiet er publiceret i Nature.

DNA’et skadet hele tiden

Vores cellers DNA bliver skadet hele tiden, og disse skader kan være farlige på flere måder. ",="" serif;="" font-size:="" 20px;"="">DNA’et indeholder den genetiske opskrift på, hvordan en celle skal se ud og opføre sig, og hvis sider i opskriften mangler, kan tingene gå grueligt galt.

Beskadiget DNA kan omdanne normale celler til kræftceller, smadre immunforsvaret eller få cellerne til at dø.

Kroppens celler deler sig millioner af gange i løbet af en dag, og derfor skal kroppen have et avanceret alarmberedskab til hele tiden at udbedre de skader, der opstår på grund af fejl i celledelingen. Fejlene kan også skyldes indflydelse fra miljøfaktorer, herunder rygning og usund kost.

Hvis disse fejl ikke bliver udbedret, kan DNA’et blive permanent skadet, og så er fanden løs i Laksegade.

To proteiner stabiliserer brud på DNA’et

Heldigvis er kroppens celler udrustet med et helt arsenal af proteiner, der hjælper til med at udbedre skader på DNA’et.

Nogle af disse proteiner reparerer selve skaden, mens andre sørger for, at skaden ikke udvikler sig, mens den bliver repareret. De skaber et stillads omkring DNA’et, så det bliver holdt på plads, indtil det er fikset.

Forskerne har kortlagt proteinerne i stilladset: 53BP1 og RIF1. De skaber tilsammen en tredimensionel struktur omkring den ødelagte del af DNA’et, og stilladset hjælper derefter til med at stabilisere DNA’et og indfange de proteiner, som skal reparere skaden på arvemassen.

”Det kan sammenlignes med at lægge gips omkring et brækket arm. Det stabiliserer bruddet og forhindrer skaden i at blive værre og så alvorlig, at den ikke længere kan heles,” fortæller den første forfatter, Fena Ochs, postdoc, Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research.

Avanceret mikroskopi til at udforske cellekernen

Forskerne brugte et ekstremt avanceret mikroskop, så de kunne se ting, som er blot en tusindedel af et hårs bredde i størrelse.

Med mikroskopet kunne forskerne zoome helt ind i cellekernen og se i realtid de processer, som foregår omkring det skadede DNA, som bliver aktivt repareret.

De så meget tydeligt, hvordan proteinstilladset blev samlet og voksede frem omkring bruddet på DNA’et.

Inden denne opdagelse var det antagelsen, at et proteinstillads kun blev skabt i nærområdet omkring skaden på DNA’et, men Jiri Lukas og Fena Ochs’ forskning viser, at proteinstilladset skal være meget større. Det vil sige, at kroppens celler kører med livrem og seler, når der opstår skader på arvematerialet.

De nøjes ikke med kun at stabilisere regionen af DNA’et lige omkring bruddet. Faktisk svarer det til at sætte stilladser op i hele København, fordi man skal reparere en revne i en facade på et hus i Indre By.

”Det viser, hvor vigtigt det er for cellen at stabilisere - ikke alene DNA-skaden - men også det omkringliggende miljø, så det bliver forstyrret så lidt som muligt, mens skaden bliver udbedret. Samtidig øger stilladsets størrelse sandsynligheden for at tiltrække værdifulde proteiner i hver celle, der reparerer skader på DNA’et,” siger Jiri Lukas.

Cellerne behøver stilladsproteinernes hjælp

I forskningen undersøgte Jiri Lukas og Fena Ochs også hvad der sker, når stilladsproteinerne ikke fungerer, som de skal. De satte funktionen af stilladsproteinerne ud af spil genetisk og optog videoer, som fangede hvordan stor dele af de skadede kromosomer er ved at falde fra hinanden.

Uden stilladsproteinerne til at beskytte det skadede DNA forsøgte cellerne sig også med en alternativ metode til at reparere skaden. Det resulterede dog ofte i, at skaderne i stedet blev forværret ved at introducere fejl i den sunde del af den genetiske kode.

”Det kan forklare, hvorfor folk, som mangler eller har mutationer i stilladsproteinerne, er tilbøjelige til at udvikle sygdomme som følge af ustabilt DNA. Det drejer sig først og fremmest om kræft, men også sygdomme relateret til immunforsvaret, infertilitet, for tidlig aldring og nogle former for neurodegeneration,” siger Jiri Lukas.

Stabilization of chromatin topology safeguards genome integrity” er udgivet i Nature. Flere af artiklens forfattere er ansat på Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research, Københavns Universitet.

Jiri Lukas is interested in how DNA repair and signaling proteins wire themselves into functional pathways, how are these pathways organized in the th...

Dansk
© All rights reserved, Sciencenews 2020