Flimmer i hjertets forkammer – også kendt som atrieflimren – rammer 2–3 ud af 100 mennesker. Man har tidligere troet, at lidelsen primært var forbundet med stigende alder. En ny metode til at studere hjerterytme i zebrafisk afslører imidlertid, at atrieflimren faktisk kan skyldes en genetisk fejl, der opstår allerede i fosterstadiet. Forskerne var ovenikøbet i stand til at fjerne hjertelidelsen hos fiskene i larvestadiet og håber nu, at den ny viden kan modvirke, at nogle personers hjerter med tiden bliver slidt og til sidst svigter.
Personer med atrieflimren har ifølge studier en firdobbelt dødsrisiko – primært på grund af øget risiko for dødelige blodpropper i hjernen eller pludselig død. På trods af atrieflimrens store udbredelse og effekt, er de mekanismer, der fører til atrieflimren, stadig dårligt forstået. Atrieflimren forstyrrer hjertets sammentrækning og dermed pumpefunktion. Et nyt modelsystem har dog nu gjort det muligt at undersøge årsager til denne alvorlige lidelse.
”Vi skal måske også til at tænke på et hjerte med atrieflimren som et udfordret hjerte – i stedet for bare ren og skær elektrisk forstyrrelse. Vi studerede hjerter i zebrafisk, der ligner mennesker meget, og fandt nogle genetiske ændringer, der allerede tidligt i fiskenes liv fører til nogle alvorlige strukturelle ændringer af hjertet. Vi påvirkede disse ændringer tidligt med antioxidanter og rettede op på fejlene. Den viden håber vi nu kan overføres til mennesker, så de ramte hjerter kan opdages og skånes i tide,” fortæller adjunkt Pia Rengtved Lundegaard fra Biomedicinsk Institut på Københavns Universitet, der er en hovedforfatter til artiklen i Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.
Overlever med hjertefejl
Det store gennembrud i forskningen er brugen af zebrafisk til at studere hjertefunktion kombineret med analyse af genændringer. Zebrafisk er blevet brugt i mange år til genetiske studier; én grund er, at zebrafisken er gennemsigtig, og dens genom og genændringer derfor kan studeres ved hjælp af farvestoffer. Det viser sig nu, at zebrafisk også er unikke til at studere hjertefunktion – både som larver og voksne.
”Sammenlignet med gnavere er mange aspekter af zebrafisks hjerteelektrofysiologi tættere på mennesker, herunder hjerterytme, udviklingsfysiologi og hjertevirkningspotentiale. Faktisk har modellering af menneskelig arytmi hos zebrafisk tidligere givet betydelig indsigt i mekanismerne. Kombinationen af dens lighed og muligheden for at ændre og studere genetiske ændringer gør zebrafisken unik til at studere hjertets udvikling og hjertefejl,” siger Pia Rengtved Lundegaard.
I en artikel i Nature Communications for to år siden brugte forskerne CRISPR-Cas9 til at finde, at zebrafisk, der bærer en forkortet udgave af muskelproteinet titin, havde stærkt øget risiko for arytmi. Denne gang var forskerne interesseret i at undersøge proteinet Pitx2c, som kan forårsage atrieflimren i mennesker, hvis der er fejl i det.
”De tidligere forsøg var lavet på mus, og hvis der var fejl i proteinet, så døde musene under graviditet. Zebrafisk-fostre kan overleve, fordi de får ilt ved diffusion, så de kan sagtens overleve til voksenstadiet, selvom de har hjertefejl. Derfor kunne vi studere, hvordan hjertet udviklede sig med et defekt Pitx2c og derved også lære, hvordan atrieflimren opstår ud fra en fejl i proteinet,” forklarer Pia Rengtved Lundegaard.
Antioxidant retter fejl
For at analysere, hvilken effekt genændringen havde på zebrafiskenes hjerte, brugte forskerne konfokalmikroskopi til at optage film og dermed evaluere hjertefunktionen fra larvestadie til den voksne fisk. Da der er tale om atrieflimren, ledte forskerne i første omgang efter fejlene i generne, som styrer de ionkanaler, der spreder elektriske signaler mellem hjertets muskelceller, men de fik sig en overraskelse.
”Stik imod forventning fandt vi fejlene i selve strukturen af hjertet. Normalt er der i et tværsnit af sarkomererne – muskelfibrene – en meget fin gitterstruktur. Men hos disse fisk er det tydeligt, at opbygningen allerede fra et meget tidligt stadie er uorganiseret,” siger Pia Rengtved Lundegaard.
Udover fejlen i selve hjertemusklens opbygning fandt de også fejl i muskelcellernes kraftværker – mitokondrierne. Forskerne brugte en markør, der skifter farve ved høj produktion af frie radikaler – et biprodukt af mitokondrierne. De fandt, at mitokondrierne var defekte, og at der var rigtig mange af dem allerede i fiskenes fosterstadie, og det blev eksponentielt værre med alderen.
”Mitokondrierne øger niveauet af oxidativt stress og skaber derved et usundt miljø i cellen. Vi forsøgte derfor at behandle zebrafiskelarverne med en antioxidant, som reducerer frie radikaler – N-acetylcystein – og det virkede ved at modvirke stressen og hjertefejlen,” forklarer Pia Rengtved Lundegaard.
Ingen grund til at hamstre antioxidanter
Forsøgene med zebrafisken peger altså på, at atrieflimren ikke kun er en elektrisk forstyrrelse, men i høj grad også har genetiske og muskulære årsager, samt at hjertet forsøger at kompensere for de defekte muskelfibre.
”Det tyder på, at hjertet har en strukturel defekt, og at et øget antal mitokondrier ser ud til at forværre den negative spiral, som med tiden kan forværre en rytmedefekt, så selve arytmien er måske sekundær i forhold til det, der faktisk er problemet,” siger Pia Rengtved Lundegaard.
Pia Lundegaard understreger dog, at det undersøgte gen formentlig blot er én af mange mulige faktorer bag atrieflimren, og mange studier har tidligere påvist, at den enkeltes livsstil i høj grad påvirker atrieflimren, men det nye fund giver et vigtigt nyt indblik i, hvorfor noget medicin mod atrieflimren ikke altid virker optimalt.
”Vi vil jo gerne forstå endnu bedre, hvordan atrieflimren opstår, og hvordan mennesker med atrieflimren kan behandles. Så vi vil dels undersøge andre gener, som er associeret med atrieflimren via den nye model, men vi vil også prøve at behandle voksne zebrafisk med antioxidanter for at afgøre, om stofferne har en akutfunktion, samt at behandle larverne på forskellige tidspunkter for at afgøre, hvor sent vi kan behandle dem og stadig redde deres hjerter,” forklarer Pia Rengtved Lundegaard.
I første omgang er det helt store videnskabelige gennembrud – og grunden til, at forskningen er endt i et af verdens førende tidsskrifter – udviklingen af en model til at studere arytmi i zebrafisk i ét gen, som i mennesker er associeret med atrieflimren. Ultimativt håber Pia Lundegaard dog selvfølgelig at viden om atrieflimren kommer patienter til gode.
”Personer med hjertelidelser har ingen grund til at hamstre antioxidanter som N-acetylcystein, men den ny viden om, hvilke gener der kan give atrieflimren, vil hjælpe os til i en ung alder at finde mennesker i risikogruppe og måske hjælpe dem til at nedsætte det oxidative stress i hjertet. Så vi håber, at vi kan bidrage til at udvikle nogle bedre kontrolforløb i fremtiden, der modvirker, at nogle personers hjerte over lang tid bliver slidt og til sidst svigter,” konkluderer Pia Rengtved Lundegaard.
”Early sarcomere and metabolic defects in a zebrafish pitx2c cardiac arrhythmia model” er udgivet i Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Medforfattere Pia Rengtved Lundegaard og Morten Olesen har modtaget støtte fra Novo Nordisk Fonden, inklusive til projektet ”Nationwide study of the genetics behind atrial fibrillation”.
